SI LA SAGA DE L’AH M’ÉTAIT CONTÉE…
ACTE 1. LA SAGA DE KARL MEYER, LE DÉCOUVREUR DE L’AH
1. L’ÉPOPÉE D’UN JEUNE MÉDECIN ET BIOCHIMISTE, JUIF ALLEMAND, QUI ÉMIGRE AUX USA EN 1930 POUR FUIR LE RÉGIME NAZI.
IL VA DÉCOUVRIR L’ACIDE HYALURONIQUE.
UNE LONGUE HISTOIRE QUI COMMENCE IL Y A 120 ANS....
En 1917, à l’âge de 17 ans, Karl Meyer est incorporé dans l’armée allemande et sert la dernière année de la guerre sur le front occidental, dans les Flandres et le centre de la France.
Il est fort possible que les expériences qu’il a vécues pendant ce conflit cataclysmique aient joué un rôle important dans sa décision de réorienter ses études classiques vers la médecine.
« Je suis né le 4 septembre 1899 à Kerpen, Cologne, Allemagne. Je suis le quatrième enfant et le seul fils de Ludwig et Ida Meyer. Kerpen était alors un village d’environ 4 000 habitants.
J’ai grandi dans un foyer rural simple où, dès ma plus tendre enfance, j’avais, comme le reste de la famille, mes tâches assignées dans la maison, le jardin et les champs.
À l’âge de 4 ans, j’ai appris à lire pour la première fois en hébreu. À 5 ans et demi, j’ai rejoint l’école juive de Kerpen et à 10 ans, j’ai été transféré à la Höhere Schole de Kerpen. Il s’agissait d’un gymnase privé catholique qui mettait presque exclusivement l’accent sur le latin et le grec. (Karl Meyer, Académie nationale des sciences, 1967).»
Après sa démobilisation, Karl Meyer entre à l’école de médecine et obtient son doctorat en 1924 à l’université de Cologne.
Il travaille comme clinicien pour la dernière fois au cours de ses derniers mois d’internat à Cologne, dans la division des maladies infectieuses, où il traite des femmes en phase terminale de tuberculose et où il court un risque considérable de contracter cette maladie, à l’époque redoutable.
Le Dr Meyer se rend ensuite à Berlin pour suivre un cours d’un an en chimie médicale. Il y rencontre plusieurs jeunes scientifiques prometteurs qui entament une brillante carrière, notamment Hans Krebs, Fritz Lipmann et Ernst Chain.
À ce tournant majeur de sa vie, Meyer décide de poursuivre sa formation en chimie et s’inscrit finalement comme étudiant diplômé dans le laboratoire d’Otto Meyerhof à l’Institut Kaiser-Wilhelm.
Son travail de thèse sur la formation enzymatique de l’acide lactique dans le tissu musculaire et dans la fermentation de la levure a montré que la réaction nécessitait un coenzyme thermostable, identifié plus tard comme étant l’ADP, et l’a lancé sur la voie de sa carrière de chercheur.
2. SUIVONS PAR BERLIN, ZURICH, BERKELEY, NEW YORK…
LE LONG CHEMIN DE CE JEUNE BIOCHIMISTE PROMETTEUR QUI VA FINALEMENT LE CONDUIRE EN 1933 ....
À UN POSTE DE PROFESSEUR ASSISTANT AU DÉPARTEMENT D’OPHTALMOLOGIE DE L’UNIVERSITÉ DE COLUMBIA À NEW YORK
Et c’est cette nomination de circonstance, en ophtalmologie, qui va le conduire à pénétrer dans le domaine de la biochimie des tissus oculaires, de l’humeur vitrée du boeuf : il va y découvrir l’hyaluronane, autrement dit l’acide hyaluronique.
-
En 1927, le Dr Meyer a obtenu son doctorat en chimie à Berlin et a reçu une bourse de la Fondation Rockefeller pour étudier avec le professeur Kuhn à l’Institut fédéral suisse de technologie de Zurich ; il a passé près de trois ans à l’institut à étudier la capacité des complexes hémiques à catalyser l’oxydation des composés insaturés.
-
En 1930, il accepte l’offre de Herbert Evans de travailler sur les hormones de l’antéhypophyse en tant que professeur assistant à l’Université de Californie, Berkeley. En avril, il embarque avec sa nouvelle épouse, Martha, rencontrée à Zurich, sur un paquebot à destination de New York.
-
À Ellis Island, ils découvrent qu’il a reçu un visa de touriste plutôt qu’un permis de travail. Un agent d’immigration compréhensif leur suggère de passer de bonnes vacances sur la route de la Californie et lui demande de se rendre dans un consulat américain au Mexique ou au Canada pour obtenir les documents nécessaires.
-
Après deux jours difficiles à Tijuana, Meyer y est parvenu et a pu accepter son poste à l’université de Californie à Berkeley.
-
Le Dr Meyer a assisté à une conférence en Europe en 1932 et s’est trouvé confronté à un autre obstacle majeur. Il y apprend, à sa grande consternation, qu’Evans met fin à son poste à l’Université de Californie à Berkeley lui conseillant de retourner en Allemagne, en pleine ascension du régime nazi avec la montée des périls pour les juifs.
-
Karl Meyer décide de retourner aux USA pour tenter sa chance. Et c’est Hans Clarke de l’Université Columbia de New York qui va le sauver. Après son arrivée à New York, Hans Clarke lui fournit une bourse intérimaire jusqu’à ce qu’il obtienne un poste de professeur assistant au département d’ophtalmologie de l’Université Columbia en 1933.
3 .LA DÉCOUVERTE DE L’HYALURONANE 1934
Les recherches préliminaires avant les travaux de Karl Meyer
Pressé de travailler sur des tissus pertinents, Meyer entreprend des études sur le lysozyme dans les larmes et il cherche une autre source de substrat mucoïde pour l’enzyme.
À l’époque où Karl Meyer commençait ses recherches pionnières sur l’hyaluronane, des travaux pertinents antérieurs avaient été réalisés dont il connaissait sans doute l’existence et qu’il jugeait utiles pour replacer son travail dans son contexte approprié.
Le chimiste français Portes a rapporté en 1880 qu’une mucine isolée du corps vitré différait des préparations similaires provenant de la cornée et du cartilage par son comportement dans les solutions acides, et il l’a appelé un « hyalomucoïde ».
Un précurseur de l’acide hyaluronique, nom inventé par Karl Meyer dans l’article de 1934 de Meyer et Palmer qui a été présenté dans le Journal of Biological Chemistry Classic (McDonald et Hascall, 2002).
Des travaux ultérieurs réalisé par Karl Morner en Suède en 1884 confirmèrent les résultats de Portes et montrèrent que l’hyalomucoïde contenait considérablement moins de soufre que les mucoïdes isolés de deux autres tissus.
En 1918, le laboratoire de PAT Levene, un groupe dominant à l’époque dans la chimie des glucides a isolé un polysaccharide contenant de la glucosamine, de l’acide glucuronique et du sulfate qu’ils ont appelé «acide sulfurique mucoitine». Il s’agissait probablement principalement d’hyaluronane, bien que, Meyer ait montré plus tard que l’hyaluronane ne contient aucun groupe sulfate
Ces travaux antérieurs ont préparé le terrain pour l’article de 1934.Karl Meyer considère l’humeur vitrée, très visqueuse, comme un candidat probable. La découverte de l’hyaluronane va suivre rapidement :
« Dans l’humeur vitrée des yeux de bovins, on a obtenu un acide polysaccharidique de poids moléculaire élevé… Comme constituants, on a reconnu un acide uronique, un sucre aminé…. Il semble s’agir d’une substance unique chez les animaux supérieurs, que l’on peut comparer à certains polysaccharides spécifiques des bactéries. Nous proposons, par commodité, le nom d’« acide hyaluronique », qui vient de hyaloïde (vitreux) + acide uronique (1934) ».
4. LA SAGA DE KARL MEYER VA SE POURSUIVRE EN ALLANT DE LA MÉCONNAISSANCE À LA RECONNAISSANCE TARDIVE PAR LA COMMUNAUTÉ SCIENTIFIQUE.
MAIS LE PREMIER MOTEUR DE LA SUITE DU DÉVELOPPEMENT DES CONNAISSANCES SUR L’AH REPOSE SUR LA TÉNACITÉ DE KARL MEYER LUI-MÊME. IL A POURSUIVI SES TRAVAUX DANS UNE GRANDE INDIFFÉRENCE.
« À mon avis, les mucopolysaccharides ne seront jamais un domaine très populaire en biochimie, mais ils ne seront probablement pas relégués à l’insignifiance et au mépris dans lesquels ils étaient tenus il n’y a pas si longtemps » (Karl Meyer, Président, American Society of Biological Chemists Symposium on Acid Mucopolysaccharides of Animal Origin, 1958).
Il faudra attendre près de 25 ans pour que ses études relient correctement les deux sucres identifiés dans l’article classique de 1934 pour former le disaccharide hyaluronane. En cours de route, une série d’études classiques avec des hyaluronidases s’est avérée essentielle pour définir la structure.
Les résultats expérimentaux décrits dans la figure 1 (en haut) ont conduit à l’interprétation correcte que les digestions limites par la hyaluronidase testiculaire produisaient principalement des tétrasaccharides qui pouvaient être clivés en disaccharides plus petits par la hyaluronidase bactérienne (Rapport et al., 1951).
La structure du disaccharide (figure 1, en bas) a été définie dans un petit article publié dans « Nature » en 1954, indiquant clairement que les enzymes bactériennes sont des éliminases (1954).
Ceux d’entre nous qui ont travaillé dur pour isoler des oligosaccharides de hyaluronane de tailles définies ne peuvent qu’admirer le profil de la figure 2, qui montre la résolution de base jusqu’à 18 mers dans les fractions d’une colonne d’échange d’ions, recueillies en 1954 sans l’aide d’un collecteur de fractions (1954).
À la fin des années 1950, les travaux de Meyer étaient de plus en plus reconnus, ce qui a sans doute suscité le commentaire suivant :
« Je pense que les mucopolysaccharides ne seront jamais un domaine très populaire en biochimie, mais ils ne seront probablement pas relégués à l’insignifiance et au mépris dans lesquels ils étaient tenus il n’y a pas si longtemps » (Karl Meyer, président, American Society of Biological Chemists Symposium on Acid Mucopolysaccharides of Animal Origin, 1958).
L’hyaluronane était son premier amour, mais le Dr Meyer n’a pas ignoré les autres glycosaminoglycanes.
Les premiers travaux publiés en 1937 utilisaient des solutions de chlorure de calcium pour extraire le sulfate de chondroïtine du cartilage.
Il a été observé que le sel d’acide chondroïtine sulfurique de la gélatine était soluble dans une solution concentrée de chlorure de calcium, de baryum ou de strontium. Cette observation a été utilisée pour l’extraction de l’acide chondroïtine sulfurique du cartilage en solution neutre.
Jusqu’à présent, l’extraction avec un alcali fort a été utilisée pour la préparation de l’acide chondroïtinsulfurique.
Comme le traitement avec un alcali peut facilement conduire à une décomposition, la présente méthode d’extraction par une solution neutre de CaCl2 semble avantageuse.
La majeure partie du cartilage est un sel protéique de l’acide chondroïtine sulfurique (1937). Ceux d’entre nous qui ont travaillé dur pour isoler des oligosaccharides de hyaluronane de tailles définies ne peuvent qu’admirer le profil de la figure 2, qui montre la résolution de base jusqu’à 18 mers dans les fractions d’une colonne d’échange d’ions, recueillies en 1954 sans l’avantage d’un collecteur de fractions (1954).
Cela a conduit à l’hypothèse que la matrice extracellulaire était principalement un sel protéique d’acide chondroïtine sulfurique, un concept qui a prévalu jusqu’au milieu des années 1950.
Meyer en 1958, les travaux menés principalement dans le laboratoire de Maxwell Schubert ont réfuté cette hypothèse en démasquant la protéine centrale et en jetant les bases de la recherche sur les protéoglycanes.
On sait depuis longtemps que la plupart des sulfates de chondroïtine des tissus ne se présentent pas sous forme de polysaccharides libres, mais plutôt sous forme de complexes protéiques.
De nombreuses contributions ont été apportées à la littérature sur les complexes protéiques, y compris les miennes en 1936, qui se sont révélées erronées, à savoir que le polysaccharide était lié à la protéine uniquement par des liaisons polaires.
Le Dr Schubert a entamé certaines des études les plus fondamentales sur les « complexes protéiques du sulfate de chondroïtine du cartilage » (Karl Meyer, Josiah Macy Jr. Foundation Conference 4 : Chondroitine Sulfates, 1958). Alors que le sulfate de chondroïtine était connu depuis près d’un siècle, le sulfate de kératane restait à découvrir.
Se tournant à nouveau vers le tissu oculaire, cette fois-ci la cornée, Meyer isole un glycosaminoglycane inconnu. Il a d’abord pensé qu’il s’agissait d’une forme sulfatée de l’hyaluronane. Cependant, il est apparu clairement que le partenaire sucre était le galactose et non l’acide glucuronique, et il a proposé le nom de kératosulfate.
Trois fractions distinctes de mucopolysaccharides ont été obtenues à partir de la cornée bovine.
Elles ont été identifiées comme; (1) le sulfate de chondroïtine, (2) une fraction ressemblant à l’acide hyaluronique, et (3) un mucopolysaccharide sulfaté, composé de quantités équimolaires de glucosamine, d’acétyle, de galactose et de sulfate, pour lequel nous proposons le nom de kératosulfate.
Ce dernier représente environ la moitié de la fraction mucopolysaccharidique totale de la cornée (1953).
La même étude a proposé que l’hyaluronane soit également présent dans la cornée, une conclusion basée sur l’observation que certains des glycosaminoglycanes étaient sous-sulfatés.
La molécule de kératosulfate. (chondroïtine, comme il s’est avéré).
EN 1981, MEYER AVAIT REÇU DE NOMBREUSES RÉCOMPENSES, DONT L’ÉLECTION À L’ACADÉMIE NATIONALE DES SCIENCES EN 1967.
SA RÉPUTATION DE PÈRE DE LA CHIMIE DES GLYCOSAMINOGLYCANES ÉTAIT FERMEMENT ÉTABLIE.
« En repensant à ma carrière scientifique, je me suis souvent demandé si cela valait la peine de m’accrocher avec autant de ténacité à un domaine techniquement difficile et, conceptuellement, apparemment peu excitant, alors que mes collègues et amis se tournaient vers des domaines plus à la mode et plus gratifiants.
Les raisons de ma persévérance sont multiples : parmi elles, une répugnance à sauter sur un terrain défriché par d’autres. En outre, je me sentais engagé dans des problèmes tels que les fonctions biologiques des mucopolysaccharides des tissus conjonctifs, leur rôle dans la différenciation, dans les membranes cellulaires et dans les maladies héréditaires (Karl Meyer, National Academy of Sciences, 1967) ».
À cette époque, il est de retour au département d’ophtalmologie de Columbia en tant que professeur émérite, après y être retourné en 1976 à l’invitation d’Endre Alexander Balazs (dont nous allons évoquer le rôle majeur pour le développement des connaissances et des applications de l’AH), après avoir été pendant neuf ans professeur de biochimie à l’université de Yeshiva.
Endre Alexander Balazs, le biochimiste hongrois qui a relayé en 1943 Karl Meyer pour introduire l’acide hyaluronique dans la pharmacopée humaine et animale.
Karl Meyer a continué à travailler au laboratoire pendant quelques années encore, jusqu’à la fin des années 1980, avant que sa santé défaillante ne l’en empêche.
Son dernier article, publié en 1983, portait sur l’oeil, en l’occurrence une étude des glycosaminoglycanes dans l’humeur vitrée d’un poisson(1983). Karl Meyer est décédé le 18 mai 1990, à l’âge de 90 ans. La Society for Complex Carbohydrates, précurseur de l’actuelle Society for Glycobiology, a créé le Karl Meyer Award for Glycoconjugate Research en 1991, un an après sa mort.
Karl Meyer est souvent considéré comme le père de la recherche sur les glycosaminoglycanes, et ses contributions à notre connaissance des structures de l’hyaluronane, du sulfate de chondroïtine et du sulfate de kératane (trois des quatre classes de glycosaminoglycanes) méritent certainement cette considération.
Il est donc tout à fait approprié que la société honore son travail et sa mémoire par le biais du prix qui porte son nom.
Cette biosketch de Karl Meyer est basée sur un poster intitulé «Karl Meyer-Discoverer of Hyaluronan» présenté en 2000 lors d’une réunion internationale «Hyaluronan 2000» à Wrexham, au Pays de Galles (Kennedy et al., 2002) et sur une version publiée dans Glycobiology en 2004 pour expliquer pourquoi la «Glycobiology Society» a créé son prix annuel Karl Meyer pour récompenser les meilleurs chercheurs en glycobiologie (Hascall, 2004).
RÉFÉRENCES
- Hascall, V. C. 2004. Le prix Karl Meyer pour la recherche sur les glycoconjugués. Glycobiology 14:3G-6G.
- Kennedy, J. F., G. O. Phillips, et P. A. Williams, eds. 2002. Hyaluronan : Volume 1-Chemical, Biochemical and Biological Aspects. Cambridge, U.K. : Woodhead Publishing.
- McDonald, J., et V. C. Hascall. 2002. Hyaluronan Minireview Series. J. Biol. Chem. 277:4575-4579.
- Rapport, M. M., A. Linker, et K. Meyer. 1951. L’hydrolyse de l’acide hyaluronique par la hyaluronidase pneumococcique. J. Biol. Chem. 192:283-291.
SELECTED BIBLIOGRAPHY
The following list comprises 20 of Karl Meyer’s most important publications. The first one is a one-page description of his work as a student with Otto Meyerhof. It was his second citation and his first in English. The last one is his last published work.
1927. With O. Meyerhof. The purification of the lactic acid forming enzyme of muscle. J. Physiol. 64: 16.
1934. With J. W. Palmer. The polysaccharide of the vitreous humor. J. Biol. Chem. 107: 629-34.
1937. With E. M. Smyth. On glycoproteins. VI. The preparation of chondroitinsulfuric acid. J. Biol. Chem. 119 :507-10.
1939. With E. M. Smyth and M. H. Dawson. The isolation of a mucopolysaccharide from synovial fluid. J. Biol. Chem. 128: 319-27.
1951. With M. Rapport, B. Weissmann, and A. Linker. Isolation of a crystalline disaccharide, hyalobiuronic acid, from hyaluronic acid. Nature 168: 996-7.
1953. With B. Weissmann, M. M. Rapport, and A. Linker. Isolation of the aldobionic acid of umbilical cord hyaluronic acid. J. Biol. Chem. 205: 205-11.
1953. With A. Linker, E. A. Davidson, and B. Weissmann. The mucopolysaccharides of bovine cornea. J. Biol. Chem. 205: 611-6.
1954. With B. Weissmann, P. Sampson, and A. Linker. Isolation of oligosaccharides enzymatically produced from hyaluronic acid. J. Biol. Chem. 208: 417-29.
1954. With B. Weissman. The structure of hyalobiuronic acid and of hyaluronic acid from umbilical cord. J. Am. Chem. Soc. 76:1753-1757.
1954. With A. Linker. Production of unsaturated uronides by bacterial hyaluronidases. Nature 174:1192-1193.
1954. With E. A. Davidson. Chondroitin, a new mucopolysaccharide. J. Biol. Chem. 211:605-611.
1955. With E. Davidson. Structural studies on chondroitin sulfuric acid. II. The glucuronidic linkage. J. Am. Chem. Soc. 77: 4796-8.
1956.With A. Linker and P. Hoffman. The production of unsaturated uronides by bacterial hyaluronidases. J. Biol. Chem. 219: 13-25.
1956. With P. Hoffman and A. Linker. Transglycosylation during the mixed digestion of hyaluronic acid and chondroitin sulfate by testicular hyaluronidase. J. Biol. Chem. 219: 653-63.
1957.With A. Linker and P. Hoffman. The hyaluronidase of the leech: An endogluronidase. Nature 180: 810-1.
1960. With A. Linker and P. Hoffman. The production of hyaluronate oligosaccharides by leech hyaluronidase and alkali. J. Biol. Chem. 235: 924-7.
1960. With P. Hoffman, A. Linker, and V. Lippman. The structure of chondroitin sulfate Bfrom studies with flavobacterium enzymes. J. Biol. Chem. 235: 3066-9.
1965. With B. Anderson and P. Hoffman. The O-serine linkage in peptides of chondroitin 4- or 6-sulfate. J. Biol. Chem. 240: 156-67.
1965. With N. Seno, B. Anderson, and P. Hoffman. Variations in keratosulfates. J. Biol. Chem. 240: 1005-10.14 BIOGRAPHICAL MEMOIRS
1983. With G. Armand, E. Balazs, and M. Reyes. Isolation and characterization of ichthyosan from tuna vitreous. Connect. Tissue Res. 11: 21-33.15
