Otra mirada

 

Exosomas: una innovación en medicina estética

Dra. Sarah Berndt

Doctor en Ciencias Biomédicas y Farmacéuticas
Jefe de Investigación de Terapia Celular en Regen Lab AG (Suiza)

Introducción

Los exosomas son pequeñas vesículas extracelulares redondas producidas por casi todos los tipos de células y presentes en todos los fluidos biológicos. Son un importante medio de comunicación entre las distintas células del organismo. 

Cada exosoma puede contener muchos componentes de una célula, como proteínas citosólicas y de la superficie celular, lípidos, ADN o ARN y metabolitos.  En su destino, el exosoma se fusionará con la membrana de la célula de destino y su contenido se integrará.

Las vesículas son muy específicas, ya que la naturaleza de la célula que produce este exosoma influye en sus propiedades fisicoquímicas (Figura 1). 

Se cree que el papel fisiológico de los exosomas es el mantenimiento de la homeostasis celular mediante la regulación de los componentes proteicos excesivos o innecesarios en las células [1].

Los exosomas están siendo evaluados como

  • biomarcadores de diferentes condiciones fisiopatológicas
  • o como vehículos potenciales para el suministro de fármacos [2] como
    • ARN de interferencia corto,
    • oligonucleótidos antisentido,
    • agentes quimioterapéuticos
    • y moduladores inmunitarios
    • con la principal ventaja de la entrega dirigida a la célula deseada.

Figura 1: Ilustración esquemática de la biogénesis y composición de los exosomas. 

Los exosomas y las microvesículas son invaginaciones de la membrana plasmática que pertenecen a la familia de las vesículas extracelulares. 
La composición de los exosomas incluye lípidos, proteínas citosólicas, ADN, ARN y proteínas de la membrana superficial. 

Los exosomas son producidos por diferentes tipos de células y se están estudiando por su potencial diagnóstico y terapéutico.

Entre las principales funciones fisiológicas de los exosomas, las investigaciones han identificado funciones en

  • la supervivencia de las células,
  • proliferación,
  • la migración,
  • diferenciación, 
  • senescencia,
  • inmunomodulación,
  • angiogénesis,
  • la curación,
  • neoplasia, entre otros [1]. 

Debido a su diferencia de tamaño, a la célula de origen de la carga y a su distinta combinación, se sabe que los exosomas son muy heterogéneos en términos de estructura y función [1]. (Figura 2).

Figura 2: Los exosomas varían mucho en tamaño, contenido, función y origen. Extraído de [1].

Actualmente se han descrito 9.769 proteínas, 2.838 miRNAs, 3.408 mRNAs y 1.116 lípidos en su composición [3]. 

Las proteínas exosomales son diferentes según la naturaleza de las células o tejidos primitivos [4]. 

Las principales proteínas exosomales son proteínas:

  • transporte y fusión de membranas,
  • acompañantes,
  • moléculas de adhesión,
  • del MHC,
  • proteínas del citoesqueleto
  • y proteínas unidas a lípidos [5]. 

Las células producen exosomas específicos con características y contenidos únicos. 

  • Es probable que los exosomas de las células cancerosas empeoren el cáncer,
  • mientras que los exosomas producidos por las células madre probablemente promuevan la actividad antiinflamatoria y regenerativa como su célula de origen [5]. 

 

Métodos para el aislamiento de exosomas

Las vesículas extracelulares, que se encuentran en todos los fluidos biológicos, son una familia que incluye:

  • exosomas (40 nm a 160 nm) de endosomas/cuerpos multivesiculares
  • y microvesículas (150 nm a 1000 nm) de la membrana plasmática [6]. 

Los exosomas son considerados actualmente por muchas empresas de biotecnología como vectores emergentes [7]. 

Se ha desarrollado una amplia gama de métodos para el aislamiento de exosomas a partir de fluidos biológicos [8].

Los exosomas se aíslan según el tamaño, la densidad y la inmunoafinidad mediante los siguientes métodos:

  • centrifugación,
  • cromatografía,
  • filtración,
  • precipitación a base de polímeros
  • y la separación inmunológica (ver Tabla 1) [9].

 

La ultracentrifugación se considera ahora el estándar de oro y muchos grupos de investigación utilizan esta técnica [10]. 
Sin embargo, la ultracentrifugación tiene varios inconvenientes, como la necesidad de un gran volumen de fluidos biológicos, largos tiempos de procesamiento y una escasa reproducibilidad [11]. 

Los métodos de producción, aislamiento y purificación de exosomas tienen efectos importantes sobre el rendimiento, la viabilidad y la función (Tabla 1).

Los exosomas de diferentes especímenes pueden tener un contenido proteico/lipídico y luminal diferente, así como diferentes características de sedimentación.

  • Por ejemplo, los exosomas del tejido adiposo tienen un alto contenido en lípidos y requieren la adaptación de sus métodos de aislamiento [12].
  • Si se van a aislar los exosomas de los medios de cultivo, es muy importante utilizar medios sin suero o suero bovino fetal sin exosomas.

 

Tabla 1. Métodos de aislamiento de exosomas (según Chesmi et al. 2020 [13]). 

Exosomas en el diagnóstico

Los exosomas son actores clave en la comunicación intracelular y, por tanto, tienen la capacidad de determinar la progresión de la enfermedad. Por lo tanto, tienen un gran potencial como herramientas de diagnóstico y biomarcadores para muchas enfermedades [2].

El contenido de los exosomas se altera durante la enfermedad activa, ya sea

  • del cáncer,
  • enfermedades cardiovasculares,
  • enfermedades inmunológicas,
  • infecciones o patologías del SNC (Alzheimer y Parkinson).
  • Cuanto más se desarrolla un proceso inflamatorio, más exosomas exudan las células [14]. 

 

El seguimiento de los exosomas secretados por las células cancerosas puede realizarse mediante biopsia líquida, ya que todos los fluidos corporales contienen exosomas liberados por el cáncer [15].

  • Los exosomas pueden proteger la rápida degradación de los ácidos nucleicos y permanecen muy estables en el plasma [16].
  • Cada vez hay más pruebas de que esta técnica puede utilizarse para predecir la existencia de un tumor, así como el estado de invasión y metástasis.
  • Los marcadores de membrana de los exosomas pueden utilizarse para subclasificar los exosomas y rastrear la célula de origen. 

 

El mercado de los diagnósticos de exosomas está en las primeras fases de desarrollo. Se necesitan avances técnicos y una mejor comprensión de la biología de los exosomas antes de que esta técnica pueda utilizarse en las pruebas de diagnóstico de rutina.

Los exosomas como terapia

Los exosomas son poderosos comunicadores en el cuerpo. Se ha sugerido que casi toda la actividad de las células madre es resultado de los exosomas que producen [17]. Hay muchos estudios en curso destinados a descifrar el papel de los exosomas en la regeneración de tejidos [5].

Recientemente, ha crecido el interés por utilizar células madre endógenas para reparar daños en los tejidos. 

  • Las células madre mesenquimales (MSC) han sido ampliamente estudiadas por su potencial de diferenciación, sus efectos inmunosupresores y su relativa facilidad de cultivo.
  • Estos efectos se conocen como la actividad paracrina de las MSC, que ayuda a mediarlos [18]. 
  • Muchos estudios in vivo han demostrado los efectos terapéuticos de los exosomas derivados de MSC [19]. 
  • A la hora de recolectar células madre con potencial de MSC se tienen en cuenta tres tejidos principales: la médula ósea, el tejido adiposo y la placenta.

Los exosomas derivados de las MSC pueden actuar como seguimiento en la curación de heridas de la piel (Figura 3):

  1. Reducción de la inflamación (debido a una reducción de las células T proinflamatorias y un aumento de las células antiinflamatorias (células T y macrófagos) [20] ;
  2. Una acción regeneradora demostrada por la proliferación de fibroblastos y queratinocitos en la herida [21];
  3. Reducción de la muerte celular y actividad antiapoptótica [22];
  4. Regulación de la angiogénesis mediante la activación directa de las células endoteliales [23].

Una revisión sistemática evaluó más de 200 estudios con exosomas derivados de MSC, mostrando beneficios en 72% de los estudios [24].

Los exosomas tienen varias ventajas sobre la terapia celular:

- Los exosomas son más estables y almacenables [5];

- Los exosomas pueden ser cargados con agentes terapéuticos con acción dirigida al sitio de interés [25] ;

- Los exosomas derivados de células madre son menos inmunogénicos que las terapias basadas en células [26];

- La terapia con células madre requiere una tecnología de procesamiento delicada; los exosomas no son células y pueden congelarse o liofilizarse sin perder su actividad bioquímica [27] ;

- Las células madre pueden sufrir una transformación neoplásica, mientras que los exosomas no tienen esta capacidad [28].

Actividades biológicas de los exosomas derivados de células madre en la curación de heridas de la piel. De Lv et al [29].

Figura 3. Actividades biológicas de los exosomas derivados de células madre en la curación de heridas de la piel. Según Lv et al [29]. 

  1. Los exosomas pueden limitar la inflamación actuando sobre las células inflamatorias y los macrófagos. 
  2. Los exosomas pueden desencadenar la reepitelización al aumentar la actividad de los fibroblastos y los queratinocitos. 
  3. Los exosomas pueden acelerar la angiogénesis mediante la activación directa de las células endoteliales. 
  4. Los exosomas pueden modular la remodelación de los tejidos mediante la producción de colágeno y la diferenciación de los miofibroblastos.

Requisitos técnicos y reglamentarios para el uso clínico de los exosomas

En teoría, al ser una terapia libre de células inmunocompatibles, la tecnología de exosomas debería ofrecer ventajas regulatorias sobre las terapias con células madre en términos de proceso y fabricaciónSin embargo, hasta la fecha no se ha aprobado ningún producto basado en exosomas. 

  • La FDA y otras autoridades reguladoras de todo el mundo exigen amplios controles de calidad, pureza, potencia y reproducibilidad. 
  • El protocolo para optimizar el método de purificación no es trivial, ya que los exosomas contienen una cantidad desconocida de exosomas, y además están contaminados con proteínas, ADN libre de células, vesículas, potencialmente virus y otros componentes del mismo rango de tamaño. 
  • Los exosomas pueden acumularse en varios órganos y atravesar la barrera hematoencefálica [30].
  • Además, los exosomas pueden perder o ganar funcionalidad durante el proceso de aislamiento, lo que puede ser potencialmente peligroso para el paciente. 

La terapia con células madre mesenquimales (MSC) ha despertado el interés científico tras el descubrimiento de su potencial terapéutico. Sin embargo, su uso clínico se ha visto obstaculizado por su inmunogenicidad y tumorigenicidad. 

  • Hace relativamente poco, se ha revelado que el mecanismo por el que las MSC promueven la curación es la secreción de exosomas. 
  • Esto ha despertado el interés por el desarrollo de una terapia sin células, evitando así los obstáculos que han impedido la aplicación de la terapia con MSC en la práctica clínica. 
Figura 4: Limitaciones biológicas y técnicas para el uso de exosomas en la clínica. De [26].

Figura 4: Limitaciones biológicas y técnicas para el uso de exosomas en la clínica. Desde [26].

El origen de los exosomas afecta a sus características biológicas (inmunidad, toxicidad y propiedades terapéuticas), ya que son iguales a las células parentales.

  • El procedimiento de aislamiento (es decir, la centrifugación) puede dañar la membrana de los exosomas, lo que puede ser perjudicial para los pacientes y es difícil de predecir.
  • Las condiciones ambientales de cultivo afectan a la calidad y cantidad de la producción de exosomas. La técnica de inyección afecta directamente a la biodistribución y farmacocinética de los exosomas.
  • La inyección intravenosa conlleva el riesgo de la fagocitosis de los exosomas, pero dio lugar a una mejor acumulación en los órganos que tras la inyección intramuscular o subcutánea.

Estado de la investigación fundamental

Hasta ahora, la eficacia y la seguridad no se han establecido en los ensayos en humanos. Los exosomas en los ensayos clínicos deben cumplir con las buenas prácticas de fabricación (GMP).

Hay tres cuestiones importantes que prevalecen en las GMP para los exosomas, es decir, el proceso de cultivo de las células, el proceso de purificación y el control de calidad de los exosomas [8].

  • Kwon y sus colegas fueron los primeros en proponer los exosomas como herramienta clínica al presentar datos clínicos en humanos en cicatrices de acné atrófico [31].
  • Los exosomas derivados de las MSC se aplicaron tópicamente después del tratamiento con láser de dióxido de carbono. No se asociaron efectos adversos a la aplicación de exosomas. Los pacientes tratados mostraron una mejora más rápida y mejor de las cicatrices del acné atrófico. Los exosomas derivados de MSC utilizados fueron hipoinmunogénicos y negativos para el antígeno leucocitario humano.
  • Los primeros estudios preclínicos en estética han demostrado efectos prometedores de los exosomas en la curación de heridas para el rejuvenecimiento de la piel y el crecimiento del cabello en in vitro y modelos murinos (Tabla 2 y Tabla 3).
  • A pesar de ello, sólo se ha publicado un estudio clínico hasta la fecha, y no hay productos aprobados por la FDA en el mercado [32].

Conclusión:

Numerosos ensayos clínicos han investigado las células madre y sus medios condicionados (MC) con fines cosméticos [31,37-42]. 

El medio condicionado de las células madre es interesante para los estudios preclínicos porque contiene mediadores paracrinos, incluidos los exosomas, que ejercen actividades regenerativas similares a las de las propias células madre. 

Se trata de una interesante alternativa gratuita a la terapia con células madre.

  • En el campo de la estética, los exosomas utilizados suelen derivarse de las MSC adiposas [43].
  • Los exosomas purificados se han utilizado con éxito en estudios preclínicos, pero faltan ensayos clínicos en estética [32].
  • Se necesitan más estudios en animales y humanos sobre la seguridad y eficacia de los exosomas antes de que la terapia con exosomas sea una realidad.

Referencias

 

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