{"id":22356,"date":"2024-08-20T12:12:55","date_gmt":"2024-08-20T10:12:55","guid":{"rendered":"https:\/\/looketmedecine.fr\/?p=22356"},"modified":"2024-10-04T23:10:47","modified_gmt":"2024-10-04T21:10:47","slug":"letat-de-lart-en-2024-lacide-hyaluronique-de-la-molecule-endogene-aux-gels-injectables-denis-couchourel","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/looketmedecine.fr\/en\/letat-de-lart-en-2024-lacide-hyaluronique-de-la-molecule-endogene-aux-gels-injectables-denis-couchourel\/","title":{"rendered":"LM N\u00b02\/ 2024. The state of the art in 2024. HYALURONIC ACID, FROM THE ENDOGENOUS MOLECULE TO INJECTABLE GELS. Denis COUCHOUREL."},"content":{"rendered":"
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L\u2019\u00e9tat de l\u2019art en 2024<\/h2>\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t
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L\u2019ACIDE HYALURONIQUE : DE LA MOL\u00c9CULE ENDOG\u00c8NE AUX GELS INJECTABLES<\/h2>\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t
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Denis COUCHOUREL, PhD<\/strong><\/span><\/h2>

Scientific and Medical Director of VIVACY Laboratories<\/strong><\/span><\/h4>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t
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\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\"hyaluronic\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t
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L\u2019ACIDE HYALURONIQUE ENDOG\u00c8NE<\/h2>\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t
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En 1934, Karl Meyer et John Palmer d\u00e9crivirent un nouveau polysaccaride initialement isol\u00e9 \u00e0 partir d\u2019humeur vitr\u00e9e bovine. Cette substance contenait un acide uronique et un sucre amin\u00e9, elle a donc \u00e9t\u00e9 baptis\u00e9 acide hyaluronique (AH). <\/strong><\/span><\/h5>
Durant les ann\u00e9es qui suivirent, l\u2019AH fut isol\u00e9 \u00e0 partir de nombreuses sources : l\u2019humeur vitr\u00e9e, le cordon ombilical humain ainsi que la cr\u00eate de coq (Fuoss et al, 1948). <\/strong><\/span><\/h5>
En 1937, Kendall publia un article qui d\u00e9crivait la pr\u00e9sence d\u2019AH dans la capsule des bact\u00e9ries Streptococci de groupes A et C (Kendall et al, 1937). <\/strong><\/span><\/h5>
Ce travail allait r\u00e9volutionner l\u2019utilisation de l\u2019acide hyaluronique bien des ann\u00e9es plus tard puisque la fermentation bact\u00e9rienne constitue encore actuellement la source d\u2019AH la plus fiable et la plus s\u00fbre dont nous disposons pour le d\u00e9veloppement des applications m\u00e9dicales.<\/strong><\/span><\/h5>
Durant la m\u00eame p\u00e9riode, d\u2019autres observation ont permis de mettre en \u00e9vidence l\u2019existence d\u2019une mol\u00e9cule capable de d\u2019augmenter drastiquement la perm\u00e9abilit\u00e9 des tissus conjonctifs en provoquant la d\u00e9polym\u00e9risation de l\u2019AH. (Duran-Reynalds, 1929). <\/strong><\/span><\/h5>
Ainsi, l\u2019\u00e9tude et l\u2019utilisation des hyaluronidases a permis de mieux comprendre la structure primaire de l\u2019AH. C\u2019est ensuite le Dr <\/span>Endre Balazs scientifique hongrois, qui a d\u00e9finitivement impuls\u00e9 la recherche applicative sur l\u2019AH. <\/strong><\/span><\/h5>
En particulier, il a \u00e9t\u00e9 le premier \u00e0 d\u00e9crire que le fait que la matrice extracellulaire de la membrane synoviale articulaire contenait assez d\u2019AH visqueux pour remplacer le liquide intra-articulaire (Balazs et al, 1943) a ainsi ouvert la voie \u00e0 tous les travaux subs\u00e9quents qui ont men\u00e9 \u00e0 la premi\u00e8re application m\u00e9dicale robuste des injections d\u2019acide hyaluronique : la viscosuppl\u00e9mentation articulaire. <\/strong><\/span><\/h5>
Depuis, d\u2019autres voies ont \u00e9t\u00e9 exploit\u00e9es dans l\u2019ophtalmologie, la chirurgie visc\u00e9rale et bien entendu dans la m\u00e9decine esth\u00e9tique. <\/strong><\/span><\/h5>
Ces applications tirent essentiellement partie des propri\u00e9t\u00e9s rh\u00e9ologiques particuli\u00e8res qui peuvent \u00eatre obtenues \u00e0 partir de gels d\u2019AH. <\/strong><\/span><\/h5>
L\u2019acide hyaluronique est un polym\u00e8re compos\u00e9 de disaccharides, dont l\u2019unit\u00e9 de base r\u00e9p\u00e9t\u00e9e n fois, est compos\u00e9e d\u2019un acide gluconique et d\u2019un N-ac\u00e9tyl glucosamine (Figure 1).<\/span><\/strong><\/span><\/h5>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t
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Figure 1. <\/i>Monom\u00e8re d\u2019acide hyaluronique. Le poids mol\u00e9culaire de l\u2019AH est donc proportionnel au nombre de disaccharides pr\u00e9sents. C\u2019est aussi un polym\u00e8re poly-anionique, donc tr\u00e8s charg\u00e9 \u00e9lectriquement.<\/i><\/strong><\/span><\/h5><\/td><\/tr><\/tbody><\/table>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t
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Il appartient au groupe des glycosaminoglycanes (GAG). Parmi ceux-ci, l\u2019AH est le seul GAG non associ\u00e9 de mani\u00e8re covalente \u00e0 une prot\u00e9ine, le seul non synth\u00e9tis\u00e9 via l\u2019appareil de Golgi, et le seul qui n\u2019est pas sulfat\u00e9. Sa masse mol\u00e9culaire peut atteindre 105 \u00e0 107 Daltons. <\/strong><\/span><\/h5>
In vivo<\/i>, l\u2019AH joue un r\u00f4le crucial dans de nombreux processus tels que : le maintien de la visco\u00e9lasticit\u00e9 des liquides biologiques (liquide synovial, humeur vitr\u00e9e), le contr\u00f4le de l\u2019hydratation des tissus, le transport de l\u2019eau, l\u2019organisation des prot\u00e9oglycans dans les matrices extra-cellulaires, les migrations cellulaires lors du d\u00e9veloppement embryonnaire, le d\u00e9veloppement des processus inflammatoires et la cicatrisation (Cowman et al, 2005).<\/strong><\/span><\/h5>
L\u2019AH est d\u00e9tectable dans de nombreux tissus humains tels que: l\u2019humeur vitr\u00e9e, le cartilage, le liquide synovial, la peau, les muqueuses (Almond A, 2007 ; Laurent UBG et al, 1991). <\/strong><\/span><\/h5>
D\u2019un point de vue quantitatif, chez un homme de 70kg nous pourrions retrouver environ 15 grammes d\u2019AH dont le tiers serait d\u00e9grad\u00e9 (et donc resynth\u00e9tis\u00e9) chaque jour. <\/strong><\/span><\/h5>
C\u2019est donc une mol\u00e9cule tr\u00e8s fragile avec un turn-over intense et rapide (Figure 2).<\/span><\/strong><\/span><\/h5>
\u00a0<\/h5>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t
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Figure 2. <\/i>Catabolisme de l\u2019AH chez l\u2019humain. Les concentrations (c), demi-vies (t<\/i>1\/2<\/i><\/span>) et poids mol\u00e9culaires (M<\/i>w<\/i><\/span>) sont indiqu\u00e9s pour les organes concern\u00e9s. Reproduit \u00e0 partir de Fakhari et al, 2013. <\/i><\/strong><\/span><\/h5><\/td><\/tr><\/tbody><\/table>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t
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Ainsi, la demi-vie de l\u2019AH endog\u00e8ne dans les matrices extra-cellulaires n\u2019exc\u00e8de jamais quelques semaines. Dans la peau sp\u00e9cifiquement, la quantit\u00e9 d\u2019AH mesur\u00e9e s\u2019\u00e9tablit \u00e0 0,5 mg\/g dans le derme et 100 mg\/g dans l\u2019\u00e9piderme (Reed et al, 1988) avec une demi-vie de 1,5 jour (Tammi et al, 1991).\u00a0<\/strong><\/span><\/h5>
Il est synth\u00e9tis\u00e9 par les \u00ab hyaluronan synthases \u00bb qui forment un groupe de 3 isozymes (HAS-1, HAS-2 et HAS-3). Elles fonctionnement diff\u00e9remment puisqu\u2019elles sont capables de synth\u00e9tiser des mol\u00e9cules de diff\u00e9rents poids mol\u00e9culaires.(Gupta, 2019).\u00a0<\/strong><\/span><\/h5>
L\u2019AH est localis\u00e9 dans les compartiments extracellulaires majoritairement, et a bien \u00e9videmment un r\u00f4le critique dans la r\u00e9gulation de l\u2019hom\u00e9ostasie hydrique et l\u2019hydratation de ces tissus.\u00a0<\/strong><\/span><\/h5>
Notons au passage que bien que l\u2019\u00e9piderme soit un tissu conjonctif sp\u00e9cialis\u00e9 constitu\u00e9 d\u2019une matrice extracellulaire abondante et de relativement peu de cellules, c\u2019est bien dans l\u2019\u00e9piderme (o\u00f9 cette fois les k\u00e9ratinocytes sont proportionnellement tr\u00e8s nombreux) que la concentration d\u2019AH est la plus \u00e9lev\u00e9e.\u00a0<\/strong><\/span><\/h5>
Or, la peau est un organe de protection contre des stimuli tels que la lumi\u00e8re, les UV, les polluants et autres stress oxydatifs.\u00a0<\/strong><\/span><\/h5>
Dans ce contexte, l\u2019AH de l\u2019\u00e9piderme pourrait jouer un r\u00f4le d\u2019absorbeur des radicaux libres induits par ces agressions externes prot\u00e9geant de ce fait les structures qui lui sont adjacentes (collag\u00e8ne et membranes cellulaires notamment).\u00a0<\/strong><\/span><\/h5>
7 \u00e0 8g (50 % de la quantit\u00e9 totale) sont d\u2019ailleurs sp\u00e9cifiquement d\u00e9tect\u00e9s dans la peau (Hascell et al, 1997).\u00a0<\/strong><\/span><\/h5>
En marge de ces fonctions intrins\u00e8ques (hydratation et protection anti-oxydative), il est important de souligner qu\u2019un certain nombre de r\u00e9cepteurs sp\u00e9cifiques \u00e0 l\u2019AH ont \u00e9t\u00e9 caract\u00e9ris\u00e9s depuis une quinzaine d\u2019ann\u00e9es.\u00a0<\/strong><\/span><\/h5>
Ces mol\u00e9cules ont \u00e9t\u00e9 globalement d\u00e9sign\u00e9es sous le terme de hyaladherines.\u00a0<\/strong><\/span><\/h5>
En voici la classification:<\/strong><\/span><\/h5>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t
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Figure 3<\/i>. Classification des hyaladherines. Adapt\u00e9 \u00e0 partir de Garg HG et Hales HA, 2004.<\/i><\/strong><\/span><\/h5><\/td><\/tr><\/tbody><\/table>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t
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Figure 4. <\/i>Synth\u00e8se des fonctions principales attribu\u00e9es aux r\u00e9cepteurs cellulaires sp\u00e9cifiques \u00e0 l\u2019AH lorsqu\u2019ils se lient \u00e0 leur ligand. Adapt\u00e9 de Fallacara et al, 2018. <\/i><\/strong><\/span><\/h5><\/td><\/tr><\/tbody><\/table>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t
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La Figure 3<\/span> nous montre que les mol\u00e9cules d\u2019AH sont capables de se fixer \u00e0 une quinzaine de r\u00e9cepteurs, qu\u2019ils soient transmembranaires, membranaires (c\u2019est-\u00e0-dire mobiles \u00e0 la surface de la cellule), li\u00e9s aux prot\u00e9ines et GAG de la matrice extracellulaire ou encore dissous dans le liquide interstitiel. <\/span><\/strong>Certains comme RHAMM ont \u00e9t\u00e9 tr\u00e8s bien caract\u00e9ris\u00e9s et m\u00eame clon\u00e9s gr\u00e2ce aux travaux du Pr <\/span>Eva Turley en 1992 (Turley E, 1992). <\/span><\/strong><\/h5>
La Figure 4<\/span> r\u00e9sume les fonctions que nous avons pu \u00e9lucider \u00e0 date. <\/span><\/strong>Ces fonctions peuvent aussi varier en fonction de la taille (de la longueur) de la chaine d\u2019AH consid\u00e9r\u00e9e.\u00a0<\/strong><\/span>Une bonne illustration de ce ph\u00e9nom\u00e8ne a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9 dans le processus de cicatrisation.\u00a0<\/strong><\/span><\/h5>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t
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Figure 5. <\/i>R\u00f4le diff\u00e9rentiel de l\u2019AH en fonction de sa taille dans le processus de cicatrisation. Adapt\u00e9 \u00e0 partir de Garg HG and Hales HA, 2004<\/i><\/strong><\/span><\/h5><\/td><\/tr><\/tbody><\/table>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t
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\u00a0La Figure 5 nous montre que l\u2019AH peut avoir tant\u00f4t un r\u00f4le inflammatoire caract\u00e9ris\u00e9 par une capacit\u00e9 \u00e0 favoriser le recrutement et la migration de certaines cellules immunitaires indispensables aux phases pr\u00e9coces de la cicatrisation, tant\u00f4t une fonction tourn\u00e9e au contraire vers l\u2019organisation des matrices extracellulaires et leur survie (vascularisation, hydratation).<\/strong><\/h5>
Enfin, l\u2019AH est aussi une mol\u00e9cule tr\u00e8s conserv\u00e9e. Durant l\u2019\u00e9volution des esp\u00e8ces, la structure de l\u2019acide hyaluronique n\u2019a pas chang\u00e9. Il a par exemple \u00e9t\u00e9 d\u00e9tect\u00e9 dans le sous-embranchement des c\u00e9phalochord\u00e9s, qui sont apparus il y a plus de 400 millions d\u2019ann\u00e9es (Csoka et al, 2013). <\/strong><\/span><\/h5>
\u00c0 cause de cette caract\u00e9ristique, les mol\u00e9cules d\u2019AH extraites de diff\u00e9rentes sources animales sont tr\u00e8s bien tol\u00e9r\u00e9es par l\u2019organisme humain et ne provoquent pas de r\u00e9actions immunitaires sp\u00e9cifiques particuli\u00e8res.<\/strong><\/span><\/h5>
However, this statement does not take into account the degree of purity of the HA used in the injectable preparations as well as any chemical modifications that the HA molecules may have undergone during the manufacture of these preparations. <\/strong><\/span><\/h5>
These are therefore key parameters that need to be very closely monitored by manufacturers of HA-containing drugs or medical devices, and will be discussed in the following paragraphs.<\/strong><\/span><\/h5>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t
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ACIDE HYALURONIQUE EXOG\u00c8NE : PRODUCTION<\/h2>\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t
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Source animale<\/strong><\/span><\/h2>
Historiquement, la cr\u00eate de coq est la premi\u00e8re source d\u2019AH ayant \u00e9t\u00e9 r\u00e9ellement exploit\u00e9e au niveau industriel. <\/strong><\/span><\/h5>
Cet organe contient jusqu\u2019\u00e0 7,5 mg d\u2019AH par gramme de tissu. L\u2019AH est principalement localis\u00e9 dans la zone fibreuse sous-cutan\u00e9e de cet organe. <\/strong><\/span><\/h5>
Avant l\u2019extraction, les cr\u00eates devaient \u00eatre lav\u00e9es \u00e0 l\u2019eau et \u00e0 l\u2019ac\u00e9tone, jusqu\u2019\u00e0 ce que la solution devienne transparente, pour \u00e9viter une d\u00e9gradation enzymatique et une oxydation d\u00e9l\u00e9t\u00e8re pour les mol\u00e9cules d\u2019AH (Swann DA, 1968). <\/strong><\/span><\/h5>
Puis, les tissus \u00e9taient broy\u00e9s pour entrer dans la phase d\u2019extraction proprement dite. <\/strong><\/span><\/h5>
Diff\u00e9rents solvants ont \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9s comme l\u2019eau distill\u00e9e \u00e0 haute temp\u00e9rature, des solutions salines ou bien encore des m\u00e9langes contenant des solvants organiques.<\/strong><\/span><\/h5>
Des rendements de l\u2019ordre de 93 % ont pu \u00eatre obtenus lorsque la temp\u00e9rature du milieu \u00e9tait amen\u00e9e aux alentours de 80 degr\u00e9s Celsius. <\/strong><\/span><\/h5>
Ces conditions avaient l\u2019avantage d\u2019inactiver les hyaluronidases tissulaires, mais induisaient dans le m\u00eame temps une d\u00e9polym\u00e9risation partielle de l\u2019AH puisque cette mol\u00e9cule est sensible \u00e0 la temp\u00e9rature. <\/strong><\/span><\/h5>
Il convenait donc de trouver le bon compromis pour obtenir des tailles d\u2019AH compatibles avec les applications envisag\u00e9es.<\/strong><\/span><\/h5>
Apr\u00e8s l\u2019extraction, la phase de purification \u00e9tait \u00e9videmment extr\u00eamement importante pour s\u2019assurer d\u2019une biocompabilit\u00e9 maximale. <\/strong><\/span><\/h5>
En effet, des prot\u00e9ines, peptides, acides nucl\u00e9iques, lipides et mucoplysaccharides \u00e9taient pr\u00e9sents dans l\u2019extrait. <\/strong><\/span><\/h5>
Bien que les m\u00e9thodes utilis\u00e9es \u00e9taient essentiellement bas\u00e9es sur une s\u00e9rie de pr\u00e9cipitations (alcool) \/ dissolutions (eau), le fait de travailler \u00e0 partir d\u2019une source animale n\u00e9cessitait en compl\u00e9ment des techniques plus complexes telles que des hydrolyses enzymatiques ou l\u2019utilisation de solvants organiques comme le chloroforme.Akasaka et al, 1985 ; Laurent TC, 1970. <\/strong><\/span><\/h5>
Ces protocoles longs, co\u00fbteux et moins efficaces en termes d\u2019impuret\u00e9s r\u00e9siduelles ont conduit l\u2019industrie \u00e0 se diriger vers une production par bio-fermentation.<\/strong><\/span><\/h5>
\u00a0<\/strong><\/span><\/div>

Source bact\u00e9rienne\u00a0<\/span><\/strong><\/span><\/h2><\/div>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t
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Figure 6. <\/span>Streptococcus Equi subsp. Zooepidermicus <\/i>en microscopie \u00e9lectronique \u00e0 transmission. L\u2019AH s\u00e9cr\u00e9t\u00e9 est clairement visible en p\u00e9riph\u00e9rie de la membrane bact\u00e9rienne. D\u2019apr\u00e8s Marcellin et al, 2014.<\/strong><\/span><\/h5><\/td><\/tr><\/tbody><\/table>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t
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Dans ce syst\u00e8me, l\u2019AH est synth\u00e9tis\u00e9 sous forme de capsule extracellulaire par les bact\u00e9ries Streptococci des groupes A et C. Les cultures sont r\u00e9alis\u00e9es en milieu liquide, au sein de r\u00e9acteurs permettant de contr\u00f4ler finement les conditions de croissance. L\u2019AH est donc s\u00e9cr\u00e9t\u00e9 dans le milieu de culture dans lequel baignent les bact\u00e9ries (Figure 6).<\/strong><\/span><\/h5>
Ce syst\u00e8me de production est un processus sensible et un grand nombre de param\u00e8tres influent sur la taille des mol\u00e9cules d\u2019AH synth\u00e9tis\u00e9es. Par exemple, le taux d\u2019oxyg\u00e8ne dissout, la disponibilit\u00e9 du substrat, le stress m\u00e9canique li\u00e9 \u00e0 l\u2019agitation sont autant de facteurs influen\u00e7ant les caract\u00e9ristiques de l\u2019AH produit (Fallacara et al, 2018).\u00a0<\/strong><\/span><\/h5>
N\u00e9anmoins, la synth\u00e8se bact\u00e9rienne pr\u00e9sente de nombreux avantages par rapport aux sources animales. En premier lieu, le rendement est beaucoup plus important (Armstrong et al, 1997).<\/strong><\/span><\/h5>
\u00a0Secondly, the quality of the material produced is far superior.\u00a0<\/strong><\/span><\/h5>
From this point of view, 2 parameters are fundamental to consider: the molecular weight and the purity.\u00a0<\/strong><\/span><\/h5>
En effet, la taille des mol\u00e9cules sera un d\u00e9terminant important pour le fabricant de gels injectables puisque c\u2019est un des param\u00e8tres qui lui permettront de mettre au point la rh\u00e9ologie de ses produits. La puret\u00e9 quant \u00e0 elle doit s\u2019entendre comme un pr\u00e9requis puisque nous parlons ici des r\u00e9sidus prot\u00e9iques et nucl\u00e9iques issus de la lyse des bact\u00e9ries n\u00e9cessaire au processus de fabrication.\u00a0<\/strong><\/span><\/h5>
Ce sont des mol\u00e9cules hautement immunog\u00e8nes qui, si elles devaient se retrouver \u00e0 trop forte concentration dans les gels inject\u00e9s, pourraient \u00eatre sources de r\u00e9actions inflammatoires intenses.<\/strong><\/span><\/h5>
Les autorit\u00e9s, et notamment l\u2019EDQM (European Directorate for the Quality of Medicines & Healthcare) ont bien entendu \u00e9dict\u00e9 un certain nombre de normes qui imposent des seuils au-del\u00e0 desquels l\u2019AH ne peut pas \u00eatre utilis\u00e9 pour des produits injectables.\u00a0<\/span><\/strong><\/span><\/h5>
En 2018, la production bact\u00e9rienne mondiale d\u2019acide hyaluronique atteignait 500 tonnes, incluant 230 tonnes d\u2019AH de qualit\u00e9 alimentaire, 250 tonnes d\u2019AH de qualit\u00e9 cosm\u00e9tique et seulement 20 tonnes de qualit\u00e9 injectable. (https:\/\/cen.acs.org, 2018).\u00a0<\/strong><\/span><\/h5>
These figures illustrate the technical difficulty of obtaining purity levels compatible with medical applications.\u00a0<\/strong><\/span><\/h5>
16 companies worldwide are currently certified to supply injectable manufacturers.<\/strong><\/span><\/h5>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t
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Manufacture and properties of injectable HA gels used in aesthetics<\/strong><\/span><\/h2>
Between 2010 and 2017 the number of procedures that used HA injectable gels increased by 97% (https:\/\/www.isaps.org\/<\/span>). En parall\u00e8le, les fabricants ont oeuvr\u00e9 pour proposer de nombreuses innovations technologiques (Fagien et al, 2019).<\/strong><\/span><\/h5>
En effet, malgr\u00e9 le fait que les produits partagent les m\u00eames sites d\u2019injection, il existe des diff\u00e9rences physico-chimiques et rh\u00e9ologiques qui les distinguent, parfois de fa\u00e7on importante. La rh\u00e9ologie, c\u2019est-\u00e0dire l\u2019\u00e9tude du comportement d\u2019un mat\u00e9riau lorsqu\u2019il est soumis \u00e0 un stress m\u00e9canique, est la cons\u00e9quence directe des choix effectu\u00e9s par les fabricants de gels injectables dans leurs processus de fabrication. Plus pr\u00e9cis\u00e9ment, la concentration d\u2019AH, son poids mol\u00e9culaire et l\u2019intensit\u00e9 de r\u00e9ticulation (ainsi que la technologie employ\u00e9e) sont des donn\u00e9es qui vont directement impacter le comportement m\u00e9canique du gel. Il n\u2019est g\u00e9n\u00e9ralement pas ais\u00e9 d\u2019aborder ces sujets par l\u2019angle rh\u00e9ologique. En effet, cette science est complexe et fait appel \u00e0 des notions math\u00e9matiques qui n\u2019apportent peut-\u00eatre pas les informations essentielles aux praticiens s\u2019int\u00e9ressant au sujet.<\/strong><\/span><\/h5>
We will therefore first look at the needs and then draw a number of conclusions as to the properties necessary to determine whether or not an injectable product is suitable.<\/span><\/strong><\/h5>
We will therefore first look at the needs and then draw a number of conclusions as to the properties necessary to determine whether or not an injectable product is suitable.\u00a0<\/span><\/strong><\/h5>
Globalement, 3 types d\u2019injections sont actuellement effectu\u00e9s dans les cabinets m\u00e9dicaux, ind\u00e9pendamment de l\u2019indication consid\u00e9r\u00e9e : <\/span><\/strong><\/h5>
  • des injections tr\u00e8s superficielles (derme moyen \u00e0 superficiel) dans le but d\u2019am\u00e9liorer la qualit\u00e9 et l\u2019apparence de la peau, <\/span><\/strong><\/h5><\/li>
  • des injections moyennes (derme profond et hypoderme superficiel) dans le but de corriger les rides et ridules, <\/span><\/strong><\/h5><\/li>
  • et des injections profondes (hypoderme ou graisse profonde) dans le but de cr\u00e9er ou restaurer des volumes. <\/span><\/strong><\/h5><\/li><\/ul>
    Il est donc important de discuter de quelques aspects biom\u00e9caniques de ces diff\u00e9rents tissus cible pour bien appr\u00e9hender par la suite les param\u00e8tres rh\u00e9ologiques.<\/span><\/strong><\/h5>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t
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    Figure 7. <\/i>Microphotographie en microscopie \u00e9lectronique \u00e0 balayage d\u2019une section sagittale du derme papillaire, montrant les fibres de collag\u00e8ne (CF) dispos\u00e9es parall\u00e8lement et connect\u00e9es entre elles par de fines fibres \u00e9lastiques (\u00d7 3 500). Reproduit \u00e0 partir de El Gendy et al, 2002.<\/i><\/strong><\/span><\/h5><\/td><\/tr><\/tbody><\/table>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t
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    The dermis <\/i><\/strong><\/span><\/h3>
    Le derme est un tissu conjonctif dense, irr\u00e9gulier et sp\u00e9cialis\u00e9 comportant un r\u00e9seau serr\u00e9 de collag\u00e8ne et de fibres d\u2019\u00e9lastine (Leeds University Histology Guide<\/i>).\u00a0<\/strong><\/span><\/h5>
    Le collag\u00e8ne repr\u00e9sente \u00e0 lui seul 75 % du derme (poids sec). 28 types of collagens have been identified<\/span>but it is of course type I collagen <\/span>qui est majoritaire dans la peau, les types III, IV, VII, XIII et XIV sont aussi pr\u00e9sents (Nemoto T et al, 2012).\u00a0<\/strong><\/span><\/h5>
    From a mechanical point of view<\/span>, il est int\u00e9ressant aussi de noter que le type XIV appartient \u00e0 un sous-groupe de la superfamille des collag\u00e8nes : les collag\u00e8nes FACIT (Fibril Associated Collagen with Interrupted Triple helixes) (Shaw LM et al, 1991).\u00a0<\/strong><\/span><\/h5>
    Their chemical nature <\/span>est diff\u00e9rente de celle des collag\u00e8nes fibrillaires. En revanche, en s\u2019associant avec les mol\u00e9cules de type I, ils renforcent la r\u00e9sistance m\u00e9canique des matrices dans lesquelles ils sont pr\u00e9sents (Nemoto T et al, 2012).\u00a0<\/strong><\/span><\/h5>
    Plus pr\u00e9cis\u00e9ment, il est possible de mesurer cette r\u00e9sistance en \u00e9valuant le module de Young. Ce calcul d\u00e9crit la capacit\u00e9 d\u2019un mat\u00e9riau \u00e0 r\u00e9sister \u00e0 une d\u00e9formation lorsqu\u2019une force lui est appliqu\u00e9e (McKee et al, 2011). Or, dans le cas du derme, on note que la r\u00e9sistance augmente fortement \u00e0 mesure que le stress s\u2019intensifie.\u00a0<\/strong><\/span><\/h5>
    Ce comportement exceptionnel est typique d\u2019un contenu riche en collag\u00e8ne (Licup AJ et al, 2015). Notons aussi que plus collagen fibers <\/span>sont organis\u00e9es et align\u00e9es, plus la valeur de tension maximale au-del\u00e0 de laquelle les fibres sont irr\u00e9m\u00e9diablement endommag\u00e9es est grande (Aziz J et al, 2016).\u00a0<\/strong><\/span><\/h5>
    Elastic fibers <\/span>sont un groupe de prot\u00e9ines matricielles qui sont synth\u00e9tis\u00e9es par le fibroblaste par un processus complexe appel\u00e9 \u00e9lastog\u00e9n\u00e8se bas\u00e9e sur un pr\u00e9curseur, la tropo\u00e9lastine. De la m\u00eame fa\u00e7on que le collag\u00e8ne est indispensable pour donner \u00e0 la peau sa r\u00e9sistance \u00e0 la traction, elastin <\/span>gives it the property to expand and then return to normal without suffering irreversible mechanical damage (Rauscher S et al, 2012).\u00a0<\/strong><\/span><\/h5>
    Ce type de fibre est abondant dans le derme, et son importance est illustr\u00e9e lorsque l\u2019on \u00e9tudie par exemple les sympt\u00f4mes des patients atteints de cutis laxa (maladie rare qui touche le syst\u00e8me d\u2019assemblage des fibres \u00e9lastiques). Outre des atteintes graves au niveau des syst\u00e8mes respiratoires, digestifs et vasculaires, la peau de ces patients apparait molle, sans aucune tenue et pr\u00e9sente pr\u00e9matur\u00e9ment un aspect \u00e2g\u00e9 (Andiran N et al, 2002).\u00a0<\/strong><\/span><\/h5>
    Ces donn\u00e9es illustrent donc le r\u00f4le pr\u00e9pond\u00e9rant tenu par le r\u00e9seau de fibres d\u2019\u00e9lastine dans les propri\u00e9t\u00e9s biom\u00e9caniques de la peau. Collag\u00e8nes et \u00e9lastine repr\u00e9sentent donc les \u00e9l\u00e9ments principaux de la matrice extracellulaire du derme. Elle peut par cons\u00e9quent \u00eatre qualifi\u00e9e d\u2019extr\u00eamement dense (comme illustr\u00e9 dans la Figure 7).<\/span>\u00a0<\/span><\/strong><\/span><\/h5>
    Ainsi, un gel d\u2019acide hyaluronique injectable d\u00e9di\u00e9 \u00e0 ce plan d\u2019injection devra n\u00e9cessairement \u00eatre adapt\u00e9 rh\u00e9ologiquement \u00e0 cet environnement particulier. Nous verrons par la suite de quelle mani\u00e8re. <\/span><\/strong><\/span><\/h5>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t
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    Figure 8<\/i>. Structure du tissu sous-cutan\u00e9 humain (<\/i>A-C). Microscopie \u00e9lectronique \u00e0 balayage. Le r\u00e9seau de collag\u00e8ne (<\/i>C) est bien visible \u00e0 la surface et entre les adipocytes (<\/i>a) \u00e0 diff\u00e9rents grossissements. (<\/i>D) Microscopie \u00e9lectronique \u00e0 transmission. La fine paroi d\u2019un capillaire (<\/i>v) est visibles, ench\u00e2ss\u00e9 entre les membranes de 2 adipocytes (<\/i>a). <\/i><\/strong><\/span><\/h5><\/td><\/tr><\/tbody><\/table>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t
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    L\u2019hypoderme <\/i><\/strong><\/span><\/h3>
    Le tissu adipeux sous-cutan\u00e9 est un tissu connectif se situant entre le derme et les apon\u00e9vroses musculaires. Histologiquement, <\/span>c\u2019est une association l\u00e2che d\u2019adipocytes remplis d\u2019une gouttelette lipidique (90 \u00e0 99 % de triglyc\u00e9rides) et de 2 \u00e0 3 % de prot\u00e9ines. Le diam\u00e8tre de ces cellules est important : 30 \u00e0 70 \u03bcm (Avram AS et al, 2005). Elles sont organis\u00e9es en lobules graisseux s\u00e9par\u00e9s les uns des autres par des septa de tissu conjonctif. Compar\u00e9 au derme, tr\u00e8s peu d\u2019auteurs se sont consacr\u00e9s \u00e0 la biom\u00e9canique du tissu adipeux, mais un certain nombre de travaux ont montr\u00e9 que le module de Young tissus graisseux pouvait varierde 0,5 \u00e0 25 KPa (Kilo Pascal) (Gefen A et al, 2007).\u00a0<\/strong><\/span><\/h5>
    Il est int\u00e9ressant de comparer ces valeurs aux 21 \u00e0 39 -MPa (Mega Pascal) mesur\u00e9s sur le derme (McKee et al, 2011) puisqu\u2019elles sont tr\u00e8s nettement inf\u00e9rieures. Ces r\u00e9sultats sous-entendent donc un comportement m\u00e9canique extr\u00eamement diff\u00e9rent du derme, qui doit n\u00e9cessairement \u00eatre expliqu\u00e9e par des diff\u00e9rences structurelles fondamentales au niveau de la matrice extracellulaire. Lorsque le tissu adipeux est observ\u00e9 en microscopie \u00e9lectronique \u00e0 balayage, ces diff\u00e9rences apparaissent de mani\u00e8re encore plus \u00e9vidente.\u00a0<\/strong><\/span><\/h5>
    La Figure 8<\/strong><\/span> est tir\u00e9e d\u2019un article (Panetttiere P et al, 2011) dont les auteurs ont cherch\u00e9 \u00e0 mettre en \u00e9vidence les caract\u00e9ristiques ultra-structurelles du coussin graisseux trochant\u00e9rique. En effet, il s\u2019agit d\u2019une source potentielle de graisse int\u00e9ressante pour les greffes autologue, y compris au niveau facial (Raskin BI, 2009). Le r\u00e9seau fibrillaire soutenant les adipocytes appara\u00eet donc beaucoup moins dense et fourni que celui qui peut \u00eatre retrouv\u00e9 dans le derme.\u00a0<\/strong><\/span><\/h5>
    The mechanical behavior of the hypodermis will therefore not only be very different from that of the dermis, but its structure will also impose an adaptation of the hyaluronic acid gels that will be injected there. <\/span><\/strong><\/span><\/h5>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t
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    Figure 9<\/i>. <\/i><\/span><\/strong><\/h5>
    (<\/i>A) Un gel d\u2019acide hyaluronique pr\u00e9sentant une viscosit\u00e9 (\u03b7) faible. Le gel s\u2019\u00e9tale imm\u00e9diatement. <\/i><\/span><\/strong><\/h5>
    (<\/i>B) Un gel d\u2019acide hyaluronique pr\u00e9sentant une viscosit\u00e9 forte. Il s\u2019\u00e9tale donc tr\u00e8s faiblement. <\/i><\/span><\/strong><\/h5>
    (<\/i>C) Un gel d\u2019acide hyaluronique pr\u00e9sentant une \u00e9lasticit\u00e9 (G\u2019) faible. Lorsqu\u2019il est soumis au stimulus m\u00e9canique de la spatule, celle-ci s\u2019enfonce tr\u00e8s facilement dans le gel. <\/i><\/span><\/strong><\/h5>
    (<\/i>D) Un gel d\u2019acide hyaluronique pr\u00e9sentant une \u00e9lasticit\u00e9 (G\u2019) forte. Lorsqu\u2019il est soumis au stimulus m\u00e9canique de la spatule, celle-ci s\u2019enfonce difficilement dans le gel.<\/i><\/span><\/strong><\/h5><\/td><\/tr><\/tbody><\/table>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t
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    Adaptation des injectables au plan d\u2019injection <\/i><\/strong><\/span><\/h3>
    Nous venons donc de d\u00e9crire 2 environnements caract\u00e9ristiques dans lesquels les produits seront amen\u00e9s \u00e0 exercer leurs effets tout au long de leur vie \u2018active\u2019. Il convient donc maintenant de rappeler que ces gels sont des mat\u00e9riaux \u2018visco-\u00e9lastiques\u2019. <\/strong><\/span><\/h5>
    En d\u2019autres termes, ils ont tous une composante dite visqueuse (\u03b7) qui leur permet de s\u2019\u00e9taler plus ou moins, et une composante \u00e9lastique qui leur permet de r\u00e9sister \u00e0 une force exog\u00e8ne et donc de revenir plus facilement \u00e0 sa forme d\u2019origine (Heitmiller K et al, 2021). Ces 2 propri\u00e9t\u00e9s sont illustr\u00e9es par la Figure 9.<\/span><\/strong><\/span><\/h5>
    Transposons maintenant ces 2 param\u00e8tres simples aux donn\u00e9es descriptives du derme et de l\u2019hypoderme d\u00e9velopp\u00e9es plus haut :<\/strong><\/span><\/h5>
    • Derme : <\/span>a gel intended to be injected in this plane must have a low viscosity (\u03b7) given the high density of the extracellular matrix. This will ensure that the gel respects the histological structures and is minimally traumatic. It will have a strong tendency to spread. On the other hand, the dermis is by definition superficial. There will therefore be little pressure induced by the tissues between the gel and the skin surface. The product must therefore not be too elastic, otherwise it will cause over-correction, which is harmful to the expected aesthetic results.<\/strong><\/span><\/h5><\/li><\/ul>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t
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      • Hypoderme : <\/span>the reasoning is reversed. The gel is injected into a tissue with a much less dense extracellular matrix. Its viscosity (\u03b7) must then be high so that it can remain as much as possible in the area where the practitioner wishes to place it. Adipose tissue is also deeper than the dermis. The gel will therefore have to cope with much more compression and its elasticity must be adjusted accordingly. If this is not the case, the product will tend to crush under this force and will not be able to induce the desired volume creation on the surface.<\/strong><\/span><\/h5><\/li><\/ul>

        \u00a0<\/p>

        • Un troisi\u00e8me param\u00e8tre est important \u00e0 consid\u00e9rer : la coh\u00e9sivit\u00e9: <\/span>Celle-ci peut \u00eatre d\u00e9finie par la capacit\u00e9 du mat\u00e9riau \u00e0 se dissocier ou non. En d\u2019autres termes, selon la technologie employ\u00e9e, les mol\u00e9cules d\u2019AH auront plus ou moins d\u2019affinit\u00e9 pour leurs voisines (Sundaram H. et al, 2015). Ceci se traduit par une distribution histologique diff\u00e9rente dans les tissus apr\u00e8s injection.Si la coh\u00e9sivit\u00e9 est faible, le produit aura tendance \u00e0 se fractionner en une myriade de micro-bolus s\u00e9par\u00e9s les uns des autres.A l\u2019inverse, si la coh\u00e9sivit\u00e9 est forte, le produit semblera se placer d\u2019un seul tenant dans le tissu cible, de mani\u00e8re homog\u00e8ne. La coh\u00e9sivit\u00e9 est donc un facteur important \u00e0 consid\u00e9rer en association avec la viscosit\u00e9 quant au respect et \u00e0 la pr\u00e9servation des structures intimes de la matrice extracellulaire (Tran C et al, 2014). Une bio-int\u00e9gration optimale doit aussi tr\u00e8s logiquement constituer une notion clef pour la s\u00e9curit\u00e9 des produits.<\/strong><\/span><\/h5><\/li>
        • There are, of course, other constraints inherent in the movements caused by muscle contractions, making the definition of the ideal rheology for an injection plane more complex than the combination of elasticity, viscosity and cohesiveness (Gavard-Molliard S et al, 2018)<\/span>. N\u00e9anmoins, le raisonnement d\u00e9velopp\u00e9 plus haut constitue la base pour pouvoir mettre en place une gamme de produits injectables coh\u00e9rente et logique.<\/strong><\/span><\/h5><\/li><\/ul>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t
          \n\t\t\t\t
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          Comment peut-on faire varier la rh\u00e9ologie d\u2019un gel ? <\/i><\/strong><\/span><\/h3>
          Three main parameters can be manipulated to achieve the desired rheology.<\/strong><\/span><\/h5>
          La r\u00e9ticulation <\/i><\/strong><\/span><\/h5>
          The initial purpose of this gel manufacturing step is to increase its in vivo life span. Indeed, we have seen above that endogenous hyaluronic acid is a very fragile molecule with a low half-life. To increase its life span, the cross-linking reaction allows the HA chains to be brought closer together. To do this, it is necessary to use a reactive molecule, capable of creating covalent bonds between 2 HA molecules. The overwhelming majority of products available on the market use 1,4-butanediol diglycidyl ether (BDDE) for this reaction.<\/strong><\/span><\/h5>
          Il est aussi possible d\u2019utiliser d\u2019autres mol\u00e9cules, mais celles-ci doivent n\u00e9cessairement pr\u00e9senter une forte activit\u00e9 chimique pour pouvoir r\u00e9agir avec l\u2019AH. C\u2019est par exemple le cas du polyethylene glycol (PEG) qui dont \u00eatre fonctionnalis\u00e9 pour devenir du PEGDE (polyethylene glycol diglycidyl ether) avant d\u2019\u00eatre utilis\u00e9 (Zerbinati et al, 2021). Lorsque la r\u00e9ticulation est effectu\u00e9e, l\u2019espace entre les mol\u00e9cules d\u2019AH devient faible au point de g\u00eaner l\u2019acc\u00e8s des hyaluronidases endog\u00e8nes. Mais ces modifications tridimensionnelles ont aussi un tr\u00e8s fort impact sur la rh\u00e9ologie. En effet, la taille des mailles du r\u00e9seau cr\u00e9\u00e9 diminue au fur et \u00e0 mesure que le taux de r\u00e9ticulation augmente. L\u2019\u00e9lasticit\u00e9 et la viscosit\u00e9 sont alors fortement augment\u00e9es.<\/strong><\/span><\/h5>
          La concentration <\/i><\/strong><\/span><\/h5>
          When HA is in aqueous solution at physiological pH, the carboxyl groups are dissociated and the polymer carries a very large number of negative charges. Consequently, it is able to attract most osmotically active cations (Sodium, potassium, calcium...), but also water molecules.<\/strong><\/span><\/h5>
          Thus, HA can bind via weak bonds more than 1000 times the weight of water in the considered HA chain (Khabarov et al, 2015). Because of this property, HA chains occupy an extremely large volume and are able to form gels even at low concentrations. If this concentration increases, then the viscosity of the solution increases, especially due to the formation of a three-dimensional network based on the formation of weak electrostatic bonds. It is therefore a simple way to act on the rheology of gels. It is therefore also a factor that will increase the hygroscopicity of the gel considered.<\/strong><\/span><\/h5>
          Le poids mol\u00e9culaire des mol\u00e9cules d\u2019AH <\/i><\/strong><\/span><\/h5>
          Again, this parameter will influence the density of the network forming the gel. The larger the size of the HA chains, the more important their folding is, causing a drastic increase of the viscosity.<\/strong><\/span><\/h5>
          Les fabricants de gels doivent donc ma\u00eetriser finement les effets diff\u00e9rentiels de ces trois param\u00e8tres. Par exemple, il est possible qu\u2019une contrainte particuli\u00e8re impose de baisser ou d\u2019augmenter l\u2019un de ces facteurs (la concentration par exemple, de fa\u00e7on modifier l\u2019hygroscopie), mais il sera alors largement possible de maintenir le comportement rh\u00e9ologique initial en jouant sur les deux autres param\u00e8tres. C\u2019est la raison pour laquelle il n\u2019est pas possible de se baser sur la seule valeur de concentration pour pr\u00e9voir le comportement d\u2019un gel et pour conclure par exemple que celui-ci est tr\u00e8s volumateur et est adapt\u00e9 au tissu graisseux.<\/strong><\/span><\/h5>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t
          \n\t\t\t\t
          \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t

          CONCLUSION<\/strong><\/span><\/h2>
          Hyaluronic acid is thus an endogenous molecule essential to extracellular matrices and with remarkable properties which are exploited by the organism in very precise compartments (vitreous humor, articular cavity?).<\/strong><\/span><\/h5>
          C\u2019est aussi une mol\u00e9cule biologiquement active impliqu\u00e9e dans de nombreux processus de \u00ab signaling \u00bb. Elle est extr\u00eamement conserv\u00e9e \u00e0 travers les esp\u00e8ces, ce qui nous a permis de d\u00e9velopper des applications humaines \u00e0 partir de syst\u00e8mes de production bact\u00e9riens, donc fiables et reproductibles.<\/strong><\/span><\/h5>
          Parmi ces utilisations, la m\u00e9decine esth\u00e9tique est en pointe, puisque c\u2019est dans cette sp\u00e9cialit\u00e9 que les challenges pour les fabricants sont les plus demandants. En effet, les tissus inject\u00e9s sont histologiquement tr\u00e8s divers, le niveau de complexit\u00e9 anatomique et physiologique de la face est important, et la tol\u00e9rance aux effets secondaires tr\u00e8s r\u00e9duite.<\/strong><\/span><\/h5>
          Thus, the rheological behavior of the gels had to be further developed and refined by the manufacturers to constantly strive for the best possible bio-integration while aiming at the best possible clinical performance.<\/strong><\/span><\/h5>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t
          \n\t\t\t\t
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          <\/div>\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t
          \n\t\t\t\t
          \n\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\"\"\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

          L\u2019\u00e9tat de l\u2019art en 2024 L\u2019ACIDE HYALURONIQUE : DE LA MOL\u00c9CULE ENDOG\u00c8NE AUX GELS INJECTABLES Denis COUCHOUREL, PhD Directeur scientifique et m\u00e9dical des Laboratoires VIVACY L\u2019ACIDE HYALURONIQUE ENDOG\u00c8NE En 1934, Karl Meyer et John Palmer d\u00e9crivirent un nouveau polysaccaride initialement isol\u00e9 \u00e0 partir d\u2019humeur vitr\u00e9e bovine. 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