Un autre regard

Acide Hyaluronique et régénération tissulaire

Denis Couchourel PhD, MBA

Directeur Scientifique & Médical Laboratoires Vivacy

Introduction

Les premières publications décrivant les résultats cliniques de l’acide hyaluronique (AH) utilisé comme matériel de comblement dermique à visée esthétique datent du tout début des années 2000 (Duranti F et al, 1998 ; Pollack S, 1999). (2,20)

Depuis, le nombre de produits enregistrés pour ce type d’indications a explosé, concomitamment avec le nombre d’articles publiés.

Pourtant, lorsque la recherche bibliographique s’élargit à des mots clefs tels que « hyaluronic acid AND skin », les premières données apparaissent en 1941 et le nombre d’article est multiplié par 3. (Figure 1)

Cette simple constatation illustre le fait que l’AH endogène est étudié depuis des décennies en biologie fondamentale, particulièrement dans le contexte de la peau.

Le nombre de ces travaux a aussi augmenté de manière exponentielle ces 20 dernières années, à mesure que les techniques d’analyse se perfectionnaient mais aussi que les équipes de recherche prenaient conscience de l’importance de cette molécule dans la structure et surtout dans la physiologie de la peau.

Néanmoins, force est de constater qu’il existe encore certaines difficultés à faire cohabiter les résultats générés par les 2 types d’approches.

Du côté des cliniciens, les moyens de mesure d’efficacité des produits après injection sont plutôt bien développés et fiables, surtout depuis l’avènement des techniques de quantification numériques des volumes créés au niveau du visage.

De nombreuses échelles subjectives, mais validées, permettent aussi de systématiser les évaluations cliniques publiées. En revanche, les interactions fines entre le gel injecté et son tissu cible sont encore délicates à évaluer chez l’humain, en particulier à cause des difficultés techniques rencontrées et de l’impossibilité d’effectuer aisément des biopsies pendant la durée d’efficacité clinique du produit.

Pourtant, les données générées en sciences fondamentales évoquées plus haut pourraient nous être d’un grand secours pour tenter d’approfondir les résultats cliniques améliorant la condition du patient mais aussi pour travailler les hypothèses permettant d’expliquer certains effets secondaires, en particulier retardés.

Nous avions ainsi évoqué dans un article précédent dans « Look & Médecine » le fait qu’un grand nombre de récepteurs cellulaires membranaires et transmembranaires spécifiquement dédiés à l’action biologique de l’AH étaient maintenant bien caractérisés.

L’existence même de ces structures au sein de tissus tels que le derme ou l’hypoderme est une preuve indiscutable que l’AH peut induire des réponses cellulaires massives, complexes, et parfois indispensables à de grandes fonctions telles que :

l’angiogenèse,
l’inflammation,
l’hydratation des tissus,
la réponse immunitaire innée
ou encore la cicatrisation (Fallacara et al, 2018).

Tous ces processus sont indispensables à la régénération tissulaire et le rôle de l’AH peut y être mis en exergue en se penchant particulièrement sur les conséquences de l’activation de ses récepteurs les plus connus à ce jour. Nous allons nous limiter ici aux 3 principaux : CD44, RHAMM et les TLR.

1 Les récepteurs principaux spécifiques de l’AH

1-1 CD44

CD44 est un récepteur transmembranaire, dont 11 isoformes ont été à ce jour identifiés.

Sur le plan fonctionnel, CD44 est présent dans la plupart des tissus, mais avec une forte spécificité pour les épithéliums pluristratifiés, kératinisés ou non.

Sa caractéristique principale est qu’il capable de se lier avec 2 types d’AH :

les AH de haut poids moléculaire (HMW-AH)
et les AH de bas poids moléculaire (LMW-AH).

CD44 activé induit alors des signaux intracellulaires drastiquement différent dans l’une ou l’autre situation.

Lorsqu’HMW-HA interagit avec CD44, les réponses :

anti-inflammatoires,
anti-angiogéniques,
’inhibition des migrations
et la stimulation des proliférations cellulaires sont privilégiées (Noble, 2002).(17)

A l’inverse, si nous considérons la fixation des oligomères LMW-HA à CD44, des activités :

pro-inflammatoires,
la mobilité cellulaire
et les migrations sont clairement favorisés (Gao et al, 2008 ; Wang et al, 2011). (8,31)

1-2 RHAMM

RHAMM (Receptor for Hylauronan-Mediated motility) a été le premier récepteur à AH à avoir été cloné par l’équipe du Dr Turley au Canada.

Il est présent dans de très nombreux types cellulaires, au même titre que CD44.

**Sa distribution cellulaire est un peu plus large que celle de CD44 car outre sa version membranaire, il aussi été détecté dans le cytosol et le noyau des cellules (Turley EA et al, 2002).(30)**

Le système de seconds messagers qu’il est capable de déclencher dans la cellule est complexe et implique de nombreuses kinases.

Au même titre que CD44, l’interaction de RHAMM avec l’AH dépend aussi de la taille du fragment considéré. Il a par exemple été montré que si les fragments d’AH se liant avec RHAMM étaient formés de 8 à 2600 unités de sucre, alors la réponse mitotique était augmentée, ainsi que la motilité cellulaire (Toole BP, 1997). (28)

En particulier, cette propension des cellules à pouvoir se déplacer s’explique par la mobilisation de cils impliquant les protéines du cytosquelette comme les microfilaments d’actine et les molécules spécialisées dans la fonction d’adhésion, comme les connexines, (Sugahara KN et al, 2009 ; Nagi JI, 1996),(16,25)) ou les intégrines.

Il va sans dire que cette action s’effectue aussi en collaboration avec les fonctions de migration CD44 dépendantes évoquées plus haut.

Un autre exemple de l’importance de ces mouvements est bien entendu l’embryogénèse. Durant ces processus, les phases de mitose intenses sont systématiquement précédées par une phase de synthèse d’AH endogène, d’abord pour permettre aux cellules encore totipotentes de s’isoler et de se ‘décoller’ de la matrice extracellulaire environnante, mais aussi, une fois divisées, de pouvoir guider leurs migrations le long des différents feuillets de l’embryon en croissance.

**Ensuite, on constate une baisse de la quantité d’AH environnant lorsque la cellule débute sa différentiation. (Toole BP, 1997 ; Brecht M et al, 1986 ; Knudson CB et al, 1993).(13,28)**

1-3 TLR

La grande famille des récepteurs ‘Toll-like’ (TLR) a été initialement découverte chez la drosophile mais les équipes se sont rapidement rendu compte qu’il existait bien des gènes homologues chez l’homme.

La grande famille des récepteurs ‘Toll-like’ (TLR) a été initialement découverte chez la drosophile mais les équipes se sont rapidement rendu compte qu’il existait bien des gènes homologues chez l’homme.

Ce sont des récepteurs transmembranaires qui sont présent sur l’immense majorité des types cellulaires.

Ils sont susceptibles de se lier aussi à un grand nombre de ligands, parmi lesquels l’AH figure en bonne place, en particulier pour les récepteurs TLR2 et TLR4 (Jiang D et al, 2005 ; Termeer C et al, 2002). (12,27)

Par exemple, l’interaction de HMW-HA avec ces TLRs protège l’épithélium pulmonaire des agressions externes et diminue l’apoptose (Jiang D et al, 2005). (12)

A l’inverse, si les ligands sont constitués de LMW-HA, l’expression de cytokines pro-inflammatoires puissantes provoquent entre autres le recrutement de cellules immunitaires.

L’afflux de macrophages et de cellules NK (Natural killer), la maturation des cellules dendritiques et des cellules de Langherans, la migration des lymphocytes T CD4+ et dans une certaine mesure l’attraction de lymphocytes de type B provoquent la création d’un environnement hautement inflammatoire et immunologiquement réactif, mais qui est une étape physiologique dans le processus de cicatrisation (Singampalli KL et al, 2020 ; Fukui M et al, 2000 ; Jiang D et al, 2005 ; Hauck S et al, 2021 ; Termeer C et al, 2002 ; Larkin J et al, 2006 ; Iwata Y et al, 2009). (7,10,11,12,15,22,27)

Il existe bien sûr beaucoup d’autres récepteurs qui ont été identifiés comme étant capable d’induire un signal, une réponse à un stimulus provoqué par leur liaison avec une forme ou une autre d’AH endogène.

Cependant, dans les 3 exemples décrits plus haut, il est intéressant de noter que les réponses cellulaires peuvent être drastiquement différentes selon que le stimulus se fasse avec des AH de haut poids moléculaire ou au contraire des chaines courtes d’AH.

Plusieurs théories ont été avancées pour expliquer cette différence, mais celle dite du ‘rafting’ est la plus communément admise.

Elle est illustrée par la figure 3 :

A titre d’illustration de l’importance de l’AH dans le processus de vascularisation, nous pouvons citer Olivares et al (18) qui ont démontré en 2016 le rôle critique que pouvait avoir l’AH pour l’angiogenèse.

Or, l’angiogenèse est bien entendu une étape fondamentale dans la réparation tissulaire et la cicatrisation.

De ce point de vue, D’Agostino et al (3) ont très bien montré en 2015 que HMW-HA, LMW-HA ou encore la combinaison entre les 2 tailles de molécules n’avaient pas la même potentialité (Figure 5).

Les LMW-HA sont bien plus actifs dans le processus de réparation, mais c’est aussi le mélange des 2 espèces qui donne les meilleurs résultats dans le modèle d’étude considéré (D’Agostino A et al, 2015).(3)

Les sciences fondamentales nous montrent donc que l’AH est non seulement un GAG indispensable à la bonne tenue mécanique des matrices extracellulaires, mais aussi une molécule biologiquement active, capable de délivrer un spectre très large d’instructions aux cellules environnante à travers un système extrêmement complexe et raffiné basé essentiellement sur les tailles des AH considérés.

Sachant que les molécules d’AH humains produites sont initialement caractérisées par un poids moléculaire élevé (entre 6000 et 7000 kDa par exemple dans le fluide synovial d’une articulation saine (Fraser JRE et al, 1997) (6), il faut maintenant s’intéresser aux mécanismes de dégradation dont l’organisme dispose pour faire varier cette taille.

2 La dégradation de l’AH par les hyaluronidases

Chez les mammifères, les hyaluronidases sont des endo-b-acetyl-hexosaminidases qui sont aussi capable de dégrader (mais plus lentement) d’autres GAG comme la chondroïtine sulfate.

Chez l’homme, 3 hyaluronidases ont été identifiées (HYAL1, HYAL2 et HYAL3) avec des rôles respectifs bien précis.

Il en existe une 4ème (PH-20) mais qui ne sera détectable qu’au niveau de l’acrosome du spermatozoïde.

Par ailleurs, il est intéressant de noter qu’il existe un syndrome chez l’homme caractérisé par l’absence d’activité biologique de HYAL-1.

Les patients atteints sont en général de petite stature et surtout présentent systématiquement un œdème cutané généralisé.

Ils souffrent aussi de la présence de masses tissulaires douloureuses autour des articulations et d’épanchements articulaires bilatéraux. (Natowicz MR et al, 1996 ; Triggs-Raine B et al, 1999). (29)

Leurs macrophages et leurs fibroblastes contiennent de grandes vacuoles à l’aspect floculant et leur concentration d’AH sanguine est environ 40 fois plus élevée que la normale.

HYAL1 et HYAL2 n’ont pas la même activité. Ces enzymes ne sont pas interchangeables et interviennent à des étapes différentes de la dégradation de la molécule d’AH.

La figure 6 décrit cet enchainement allant de l’extérieur de la cellule vers l’intérieur :

Dans ce processus, les HMW sont donc internalisés dans la cellule en se fixant à des complexes CD44-HYAL2.

Dans l’endosome ainsi formé, les HMW vont être dégradés en fragments d’environ 20 kDa.

Le processus de lyse se poursuit alors avec l’intervention de HYAL1 qui aboutira à la formation de tétramères très petits, d’environ 800 Da.

Toutes ces étapes sont bien évidemment très finement contrôlées par des acteurs externes (inhibiteurs de HYAL1 et HYAL2, échangeurs ioniques puisque ces enzymes sont surtout actives à pH acide, etc).

Ce contrôle est d’autant plus important que nous connaissons maintenant la puissance potentielle et les rôles contradictoires que peuvent tenir les fragments d’AH selon leurs tailles.

Les boucles de feedback jouent un rôle central dans cette régulation et expliquent par exemple pourquoi l’ajout de hyaluronidase exogène provoque en retour une augmentation de la synthèse d’AH (Prehm P, 1984). (21)

Tous ces mécanismes complexes prennent cliniquement leur sens lorsqu’on les replace dans des processus physiologiques tels que la cicatrisation.

Il s’agit sans doute du meilleur exemple possible pour démontrer le rôle central de l’AH dans la régénération tissulaire.

3. AH et cicatrisation (Hémostase, inflammation, prolifération et remodelage)

Immédiatement après la lésion cutanée, le processus de cicatrisation débute pour rétablir le plus tôt possible l’architecture de la peau et stopper le saignement (Tavianatou AG et al, 2019). (26)

Pour ce faire, les plaquettes relarguent une grande quantité d’AH de haut poids moléculaire (HMW-HA) qui facilite le dépôt de fibrinogène qui donnera naissance au caillot initial.

A ce stade, l’AH est aussi extrêmement présent dans le fluide œdémateux (Figure 6).

En effet, l’AH est aussi une molécule pouvant jouer un rôle chémotactique en attirant les neutrophiles impliqués dans la phagocytose des débris tissulaires et le relargage subséquent de 3 cytokines indispensables à la poursuite de la régénération tissulaire (TNF-a, IL-1b, Il-8) Tavianatou AG et al, 2019). (26)

A mesure que la phase inflammatoire progresse, l’AH accumulé commence à se dépolymériser en sous l’action des hyaluronidases. Les LMW-HA qui en résultent, associés à des protéines comme la fibronectine guident les fibroblastes vers la zone à recoloniser.

Immédiatement, ils se mettent à synthétiser massivement du procollagène de type I, de type III et pour certains, se différencient en myofibroblastes pour pouvoir induire une « contraction » de la plaie. (Webber et al, 2009 ; Stern R et al, 2006) (24,32)

4 AH injectables et interactions tissulaires

Etant donné les éléments exposés précédemment, il est bien évidemment légitime de se demander quelles pourraient être les conséquences tissulaires de l’injection d’un gel réticulé fabriqué à partir d’acide hyaluronique d’origine bactérienne.

Nous rappellerons brièvement ici que le processus de réticulation consiste à : faire réagir de l’AH avec une molécule dotée de groupements capables de se lier de manière covalente avec les molécules d’AH disponibles.

Se faisant, les chaines d’AH se rapprochent physiquement les unes des autres et la cinétique de dégradation du produit formé ralentit (Figure 7).

Ainsi, la durée de vie clinique du produit devient compatible avec les attentes des patients et des praticiens. Les fabricants de gels ont tous développé des techniques de réticulation particulières et utilisent aussi des poids moléculaires différents dans leur formulation initiale.

En revanche, une telle modification peut avoir un impact important sur la propension des molécules d’AH composant le gel réticulé à se fixer sur des récepteurs cellulaires. En particulier pour CD44, il a été démontré une diminution de l’affinité pouvant aller jusqu’à 40% en fonction de la modification chimique considérée. (Kwon MY et al, 2019). (14)

Ainsi, ce n’est sans doute pas parce qu’un gel réticulé est fabriqué à partir de petites molécules d’AH que ce dernier déclencherait forcément plus de réactions inflammatoires si nous le comparions à un autre produit fabriqué à partir d’HMW-HA.

En revanche, pour les produits contenant une partie d’AH non réticulé, il faut sans doute être vigilant à ne pas utiliser de molécules trop petites pour éviter d’activer une voie de signalisation conduisant par exemple à un recrutement important de cellules immunitaires.

Cependant, il n’en demeure pas moins que même si elle est plus lente, la dégradation enzymatique d’un gel réticulé s’effectue normalement dans le corps.

En effet, les sites actifs de HYAL 1 et 2 se situent au niveau des liaisons glycosidiques situées entre l’acide glucuronique et l’acetylglucosamine (DeBoulle et al, 2013) (5). Ils ne sont donc pas modifiés par la réaction de réticulation au BDDE.
Cette dégradation va donc nécessairement conduire à la génération de fragments d’AH plus ou moins longs dans le voisinage immédiat du bolus injecté.
En théorie, ces fragments sont tout à fait susceptibles de jouer un rôle majeur sur l’évolution des tissus situés immédiatement au contact du gel. Ainsi, la synthèse de collagène ou d’élastine via une activation ligand dépendante des fibroblastes peut parfaitement s’envisager, et ce, quelles que soit les tailles d’AH initialement utilisées lors de la fabrication du gel.
A l’inverse, le déclenchement d’une réaction inflammatoire retardée n’est pas non plus à exclure après un certain niveau de dégradation du produit.
Tout dépendra ici de la taille des molécules initiales, de l’intensité de l’activité enzymatique développée chez un patient en particulier, et bien sûr de l’état d’activation de son système immunitaire.

5 Conclusion

L’AH est un composant majeur présent dans toutes les matrices extracellulaires. A cause de ses propriétés hydrophiles, il a longtemps été cantonné à un rôle dans le management des liquides interstitiels.

Pourtant, grâce à la découverte progressive de nombreux récepteurs capables d’interagir avec lui, un nombre important de travaux a peu à peu mis en lumière son rôle central dans des processus aussi vitaux que l’angiogenèse ou encore la régénération tissulaire dans le cadre de la cicatrisation.

Ces fonctions font l’objet d’un contrôle strict via des mécanismes d’action très complexes, mais majoritairement basés sur des effets différentiels de l’AH en fonction de sa taille.

Ces constatations nous permettent d’ailleurs de mieux comprendre pourquoi le turn-over de cette molécule endogène est aussi rapide, puisque la dégradation séquentielle de l’AH permet à l’organisme de moduler finement les réponses tissulaires en fonction des contraintes.

Ces résultats ouvrent aussi bien des perspectives.

Dans quelle mesure serons-nous capables de nous servir de ces nouvelles cibles moléculaires pour ajouter de nouvelles fonctions aux gels d’AH injectables ?

Ou encore plus précisément, serait-il possible de pouvoir maitriser la longueur (et donc l’effet biologique) des fragments d’AH générés lors de la dégradation lente d’un gel réticulé ?

Ces questions sont d’ores et déjà d’actualité car les résoudre permettraient aussi sans doute de réduire encore plus le taux d’effets secondaires retardés encore observés en médecine esthétique.

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