LES APPLICATIONS CLINIQUES PHARES DE L’AH.
La santé esthétique et fonctionnelle en gynécologie et l’AH.
Les Entretiens de L&M: Interview du Pr Pierre MARES.
LES INJECTIONS VAGINALES MULTIPOINTS D’UN ACIDE HYALURONIQUE RÉTICULÉ POUR LE TRAITEMENT DU SYNDROME GÉNITO-URINAIRE DE LA MÉNOPAUSE (SGUM) ASSOCIÉ À UNE ATROPHIE VULVOVAGINALE (AVV).
Mots-clés : sécheresse, dyspareunie, acide hyaluronique, ménopause, syndrome génito-urinaire, atrophie vulvo-vaginale.
Pr Albert Claude BENHAMOU (L&M)
Vous avez publié en 2022 dans BMC WOMAN HEALTH (Berreni et al. BMC Women’s Health 2021 ; 21: 322 https://doi.org/10.1186/s12905-021-01435-w) avec Nicolas Berreni et vos équipes, Jennifer SALERNO, Thierry CHEVALIER, Sandrine ALONSO, et vous, un texte sur l’impact des injections vaginales multipoints d’un acide hyaluronique réticulé pour le traitement de l’atrophie vulvo-vaginale.
Pourquoi ce sujet est-il si important ? Pourquoi ce sujet est-il insuffisamment pris en compte, en particulier dans le cadre du syndrome génito-urinaire de la ménopause et dans les suites des traitements par chimiothérapie et hormonothérapie post cancer du sein ?
Pr Pierre MARES
Ce sujet est un problème gynécologique très fréquent avec des conséquences de santé publique très fréquentes mais souvent méconnues. Pourquoi ?
Il faut rappeler que l’atrophie vulvovaginale (AVV) est l’une des conséquences courantes d’une carence en oestrogènes, en particulier après la ménopause [1, 2, 3, 4] et que plusieurs symptômes cliniques lui sont associés, notamment la sécheresse, l’irritation, le prurit, la dyspareunie et les infections récurrentes des voies urinaires, qui peuvent avoir un impact négatif important sur la qualité de vie de la femme [5].
La méconnaissance est liée à une apparition souvent subtile et progressive et qui ne commence à devenir sensible qu’une fois que les autres symptômes – tels que les bouffées de chaleur – de la ménopause se sont atténués.
La littérature rapporte que jusqu’à 55 %, 41 % ou 15 % des femmes ménopausées souffrent respectivement de sécheresse vaginale, de dyspareunie et d’infections récurrentes des voies urinaires [6, 7, 8, 9].
Nous pensons que la prévalence réelle de ces problèmes est plus élevée, car une majorité des femmes par manque d’information ou par gêne d’exposer leur vie intime et sexuelle ne demandent pas d’aide médicale [6].
Pr Albert Claude BENHAMOU
Pouvez-vous rappeler aux lecteurs de L&M quel est le pilier de la prise en charge du SGUM et de l’AVV et quelles sont les perspectives thérapeutiques nouvelles ?
Pr Pierre MARES
Le pilier de la prise en charge de l’AVV est d’abord l’écoute et l’information pour proposer une prise en charge adaptée. Les traitements associent, modifications du mode de vie, des options de traitement non hormonal (par exemple lubrifiants ou hydratants vaginaux), des traitements physiques : laser/radiofréquence/photobiomodulation = PBM = LED et hormonal.
Les lubrifiants vaginaux sont principalement utilisés pour soulager la sécheresse vaginale pendant les rapports sexuels et constituent donc une solution de premier niveau de la symptomatologie de l’AVV.
En revanche, les hydratants vaginaux sont des produits « bio-adhésifs » qui facilitent la rétention d’eau pour améliorer l’irritation vaginale et la dyspareunie lorsqu’ils sont utilisés régulièrement [10]. Néanmoins, cela n’est pas associé à une amélioration de l’indice global de maturation de l’épithélium vaginal [11].
Ces dernières années, plusieurs allégations ont été faites concernant l’utilisation de la radiofréquence et du laser pour le traitement des symptômes vaginaux de la ménopause [12, 13, 14, 15]. Néanmoins, la FDA a émis une alerte aux patients soulignant que le recours à de telles procédures pourrait être associé avec des événements indésirables graves et que la sécurité et l’efficacité des dispositifs à base d’énergie pour le traitement de ces conditions n’a pas été établie [16].
La photobiomodulation (PBM / Led) a pris également une place privilégiée dans ces propositions thérapeutiques.
Les preuves issues de méta-analyses de plusieurs études randomisées soutiennent l’efficacité des traitements hormonaux, à la fois locaux et systématiques, pour soulager les symptômes associés à l’AVV [17, 18, 19].
Cependant, un nombre limité d’études ont évalué l’effet durable de tels traitements au-delà de 6 mois de traitement. De plus, leurs contre-indications et les choix personnels dans la période actuelle constituent parfois des facteurs limitants à l’utilisation généralisée et à long terme.
Par conséquent, à l’heure actuelle, il existe une demande pour une solution multimodale associant ces différentes thérapeutiques qui comprennent un traitement local de fond et un traitement booster comme le laser, la radiofréquence, ou la PBM/LED du SGUM et de l’AVV.
Pr Albert Claude BENHAMOU
Vous avez cité la place des traitements physiques par les ultrasons de haute fréquence et/ou par les lasers comme pouvant être contributifs. Qu’en est-il véritablement ?
Pr Pierre MARES
Ces dernières années, plusieurs allégations ont été faites concernant l’utilisation de la radiofréquence et du laser pour le traitement des symptômes vaginaux de la ménopause [12, 13, 14, 15].
Néanmoins, la FDA a émis une alerte aux patients soulignant que le recours à de telles procédures pourrait être associé avec des événements indésirables graves lorsque les utilisateurs ne respectent pas les recommandations des industriels [16].
Pr Albert Claude BENHAMOU
Ceci explique-t-il pourquoi les travaux de recherche sur l’acide hyaluronique injectable en intravaginal vous paraissent très importants ?
Sur quelles bases rationnelles cela peut être démontré et mis en oeuvre en pratique gynécologique à plus large échelle dans un proche avenir ?
Quelles sont les perspectives thérapeutiques nouvelles? L’acide hyaluronique a-t-il une place dans cette recherche ?
Pr Pierre MARES
Les travaux de recherche sur l’acide hyaluronique injectable en intra-vaginal sont très riches et prometteurs. Les réponses à vos questions sont multiples.
1/ Les bases rationnelles de l’emploi de l’acide hyaluronique (HA) sont très importantes : l’AH est une molécule clé de la matrice extracellulaire présente dans plusieurs tissus, dont la muqueuse vaginale.
C’est un polysaccharide de la famille des glycosaminoglycanes qui joue un rôle majeur dans le maintien de l’équilibre hydrique, la régulation de l’inflammation, de la réponse immunitaire, des cicatrices et de l’angiogenèse [20, 21].
2/ Les préparations HA sont disponibles sous forme de gels locaux. Ils ont un statut de « dispositif médical ».
Plusieurs études ont évalué les effets de l’HA sur les symptômes physiques et sexuels associés à l’AVV avec des résultats prometteurs [22, 23, 24, 25]. Cependant, la plupart de ces études se sont concentrées sur l’évaluation subjective de la réponse des symptômes à des traitements topiques.
3/ L’HA étant une molécule endogène, il est logique que ses effets soient plus effectifs s’il est injecté dans les couches épithéliales superficielles du vagin.
Desirial® est le premier HA réticulé administré par injection dans la muqueuse vaginale.
Plusieurs études ont évalué les effets de l’acide hyaluronique (HA) sur les symptômes physiques et sexuels associés au SGUM et à l’AVV avec des résultats prometteurs.
Cependant, la plupart de ces études se sont concentrées sur l’évaluation subjective de la réponse symptomatique aux préparations administrées localement.
Pr Albert Claude BENHAMOU
Quel était le but de votre étude publiée dans le BMJ WH ?
Pr Pierre MARES
Le but de cette étude était d’explorer l’effet des injections intra-muqueuses vaginales multipoints d’acide hyaluronique réticulé spécifique (Desirial®, Laboratoires VIVACY) sur plusieurs paramètres cliniques observés par les patients.
Une étude pilote bicentrique de cohorte a été définie.
En voici les bases : 8 semaines après l’injection de Desirial® les résultats devaient comprendre l’analyse de plusieurs paramètres :
— le changement de l’épaisseur de la muqueuse vaginale ;
— les marqueurs biologiques de la formation de collagène ;
— la flore vaginale ;
— le pH vaginal ;
— l’indice de santé vaginale ;
— les symptômes d’atrophie vulvo-vaginale ;
— et la fonction sexuelle ;
— la satisfaction des patients a également été évaluée à l’aide de l’échelle d’impression globale d’amélioration du patient (PGI-I).
Plusieurs résultats rapportés par les patientes ont été évalués, notamment les changements dans la fonction sexuelle et l’incidence des symptômes liés à l’AVV au cours de la même période et la satisfaction des patientes à l’aide de l’échelle d’impression globale d’amélioration (PGI-I) à la fin de l’étude.
La population étudiée était composée de femmes ménopausées (entre 2 et 10 ans après la ménopause) suivies à la Clinique de ménopause , présentant des symptômes d’inconfort vaginal, et/ou de dyspareunie secondaire, et/ou une sécheresse vaginale.
Les femmes étaient âgées de ≥ 18 ans et < 70 ans avec un IMC < 35. L’HA réticulé (Desirial®) a été injecté par l’un des 2 spécialistes formés suivant le protocole standard.
Desirial® [NaHa (hyaluronate de sodium) réticulé IPN-Like 19 mg/g + Mannitol (antioxydant)] est un gel HA injectable, destiné à un usage unique et conditionné en seringues pré-remplies (2 × 1 mL).
Il s’agit d’un dispositif médical de classe III (CE 0499) destiné à l’injection intra-muqueuse chez la femme pour la biostimulation et la réhydratation des couches superficielles de la muqueuse des zones génitales.
Une dizaine d’injections de 70 à 100 μl chacune (0,5 à 1 mL au total) ont été réalisées en 3 à 4 lignes horizontales sur une zone triangulaire de la paroi vaginale postérieure avec sa base au niveau de la fourchette et de l’apex 2 cm au-dessus.
Pr Albert Claude BENHAMOU
Quels ont été les résultats de votre étude préliminaire?
Pr Pierre MARES
Au total 20 participantes ont été recrutées entre le 19/06/2017 et le 05/07/2018. la fin de l’étude, il n’y avait aucune différence dans l’épaisseur totale médiane de la muqueuse vaginale ou dans la fluorescence du procollagène I, III ou Ki67.
Cependant, il y a eu une augmentation statistiquement significative de l’expression des gènes COL1A1 et COL3A1 (p = 0,0002 et p = 0,0010 respectivement). qui sont des précurseurs du collagène.
Il y a également eu une réduction significative de la dyspareunie, de la sécheresse vaginale, du prurit vulvaire, des irritations vaginales et une amélioration significative du VHI.
Sur la base du PGI-I, 19 patientes (95 %) ont signalé divers degrés d’amélioration, 4 (20 %) se sentant légèrement mieux ; 7 (35 %) mieux et 8 (40 %) bien mieux.
Pr Albert Claude BENHAMOU
Quelles sont les commentaires que l’on peut faire à partir de ces travaux ?
Pr Pierre MARES
L’hypothèse à la base de cette étude était la suivante : les injections multipoints de Desirial®, dans la paroi vaginale postérieure, entraînent un épaississement de la muqueuse vaginale, une baisse du pH vaginal, améliorent la flore vaginale, induisent la formation de collagène et améliorent la symptomatologie de l’AVV.
Les effets bénéfiques de l’HA ont été évalués dans plusieurs études dont la plupart étaient des ECR de non-infériorité comparant l’HA à d’autres formes de traitement, principalement hormonales [22, 23, 24, 25]. L’HA dans ces études a été administrée par voie topique.
L’HA est une molécule endogène caractérisée par une capacité extrêmement importante à fixer et à transporter l’eau. Avec l’âge, la quantité d’HA endogène de la muqueuse vaginale diminue fortement, ainsi que son épaisseur et sa vascularisation, ce qui réduit par conséquent la transsudation et la lubrification.
Dans cette étude, nous avons démontré que les injections de Desirial® étaient associées à une amélioration significative de tous les symptômes associés à l’AVV.
Il a également été démontré dans d’autres études que le gel HA réticulé augmente la synthèse de collagène et d’élastine de type I et donc l’épaisseur des tissus environnants [31, 32].
Dans notre étude, nous n’avons pas démontré de différence significative dans la fluorescence du procollagène I et III après traitement. Néanmoins, il y a eu une augmentation statistiquement significative de l’expression des gènes COL1A1 et COL3A1.
Par conséquent, il est possible que Desirial® puisse avoir un effet stimulant sur la formation de collagène dans le vagin et par la stimulation d’aquaporines.
Toutefois, des études plus vastes avec un suivi plus long seront nécessaires pour confirmer ou réfuter cette possibilité.
Par conséquent, il est impératif que des marqueurs histologiques et biologiques supplémentaires soient explorés dans les études futures.
Pr Albert Claude BENHAMOU
Quelles conclusions peut-on tirer de ce travail préliminaire ?
Pr Pierre MARES
Les injections intra-muqueuses vaginales multipoints de Desirial® sont significativement associées à l’expression de CoL1A1 et CoL3A1 suggérant une stimulation de la formation de collagène, et une réduction significative de la symptomatologie AVV.
De plus, il y a eu une amélioration significative de la satisfaction des patients et de la fonction sexuelle sur la base des scores PGI-I et FSFI respectivement.
Toutefois, aucun changement démontrable n’a été observé dans l’épaisseur totale de la muqueuse vaginale.
Tout ceci confirme l’intérêt d’une prise en charge de ces symptômes le plus précocement possible et de l’efficacité des associations thérapeutique disponibles : traitements locaux, techniques physiques par Laser, Radiofréquence, ou PBM (Photo Bio Modulation) avec l’acide hyaluronique en application local ou en injectable.
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